Většina látek v organismu podléhá chemické transformaci. Léků, které v organismu biotransformaci nepodléhají a vylučují se v nezměněné formě, je spíše menšina. Největší část biotransformace probíhá v játrech a ostatní orgány (nadledviny, střevo, kůže, ledviny a svaly) se na metabolismu podílejí v menší míře. Po dobu těhotenství je nutno brát zřetel na vlastní metabolickou aktivitu placenty.
Cílem metabolismu léků je jejich přeměna na látky, které může organismus jednodušeji vyloučit. Biotransformaci léků je možno obecně rozdělit do dvou na sebe navazujících fází.
Mezi tzv. reakce I. fáze patří oxidační, redukční, hydroxylační a hydrolyzační reakce, které jsou z naprosté většiny zprostředkované hepatálním mikrosomálním enzymovým systémem (systém cytochrom P450 monooxidázy). Cílem těchto změn je přeměna mateřské látky na látku více polární, tedy více hydrosolubilní. Výsledkem bývají biologicky aktivní (i toxické), nebo neaktivní metabolity původní látky.
Aktivita hepatálních mikrosomálních enzymů je vázána na vývoj hrubého endoplazmatického retikula, jehož tvorba u plodu začíná v 7.-9. týdnu těhotenství a je prakticky ukončena ve 3. měsíci těhotenství. Ve fetálním období je jaterní enzymová oxidativní aktivita nižší o 50-70 % než u dospělých, a ve II.-III. trimestru se již prakticky nemění. Nízké aktivity přetrvávají i v době porodu. Přestože se v časném postnatálním období aktivita hepatálních mikrosomálních enzymů prudce zvyšuje, stále je proti aktivitě u dospělých výrazně snížena. Toto snížení aktivity hepatálního enzymového systému se u novorozenců v praxi projeví výrazným prodloužením biologického poločasu některých léků (diazepam, pethidin, fenobarbital, furosemid, indometacin). U novorozenců v časném postnatálním období může dosahovat biologický poločas fenobarbitalu až 200 hodin. Vyzrávání mikrosomálního enzymového aparátu může být perinatálně narušeno některými patologickými procesy, jako je hypoxémie-hypoxie, hypotenze-hypoperfúze, asfyxie, sepse, přítomnost toxických látek. Aktivitu reakcí I. fáze biotransformace u novorozence a plodu mohou do určité míry ovlivnit induktory hepatálních mikrosomálních enzymů, mezi které patří např. tricyklická antidepresiva, fenytoin, diazepam a fenobarbital. Tato indukce je však efektivnější při postnatálním podání těchto induktorů novorozenci než při jejich prenatální aplikaci matce před porodem.
Reakce II. fáze je někdy označována jako konjugační. Hlavní konjugační reakcí je konjugace substrátu s kyselinou glukuronovou a sulfátem, ale uplatňují se rovněž konjugace s glycinem a konjugace na karboxylových, hydroxylových, amino- a sulfhydrylových skupinách.
Konjugace jsou kaskádovité chemické reakce, na kterých se podílí celá řada enzymů. V případě klasické glukuronidizace se jedná o uridindifosfoglycerát dehydrogenázu (UDPG-D) a uridindifosfoglycerát transferázu (UDPG-T). Aktivita UDPG-D a UDPG-T byla prokázána ve fetálních orgánech (játra, ledviny) již v 10.-17. týdnu těhotenství, ale dosahuje pouze 15 % hodnot aktivity dospělých. V postnatálním období glukuronidizace vyzrává poměrně pomalu a hodnot srovnatelných s dospělými dosahuje až kolem 2.-3. roku postnatálního života. Oproti tomu konjugační reakce s glycinem a fosfáty vyzrává rychleji. Z těchto důvodů je část léků, které jsou u dospělých primárně metabolizovány glukuronidizací, u novorozence konjugována alternativní cestou, např. s fosfátem nebo glycinem. Zpomalení konjugačních reakcí u novorozence výrazně zpomaluje eliminaci některých endogenních i exogenních látek (bilirubin, barbituráty, trankvilizéry, opioidy). Například morfin je u novorozence metabolizován na inaktivní morfin-3-glukuronid (M3G) a farmakologicky aktivní morfin-6-glukuronid (M6G). Morfin-3-glukuronid nemá analgetický účinek, ale naopak účinek excitační. Nepoměr mezi produkcí M3G a M6G ve prospěch M3G může u novorozence vést k paradoxní excitační reakci, až ke vzniku křečí. Nevyváženost vyzrávání těchto konjugačních reakcí má u novorozenců v časném postnatálním období za následek vysokou interindividuální variabilitu v klinické odpovědi na aplikaci morfinu.
Ovlivnění plodu léky je z anesteziologického hlediska velmi důležitá problematika. Léky aplikované během těhotenství mohou ovlivnit kvalitu mimoděložního života. Klinicky je ale farmakologické ovlivnění obtížně hodnotitelné, protože na novorozence působí i mnoho jiných faktorů (3, 4, 15).
