Viz též HELLP syndrom v Porodnické encyklopedii

Charakteristika: Hemolýza, EL - elevace jaterních enzymů v séru a LP – pokles počtu trombocytů jsou známy již po dlouhou dobu jako komplikace provázející těžké formy preeklampsie. V roce1982 popsal Weinstein 29 případů těžké preeklampsie komplikované mikroangiopatickou hemolytickou anemií,elevací jaterních enzymů a sníženým počtem destiček a zvolil pro tento stav akronym HELLP syndrom.Vymezil tento syndrom proti „ běžné“ preeklampsii, ačkoliv je součástí progrese patologického procesu. HELLP syndrom se může vyskytovat bez ostatních známek preeklampsie jako je na prvním místě hypertenze. Přesto pacientky s HELLP syndromem je nutné považovat jako nemocné těžkou formou preeklampsie.HELLP syndrom představuje podle řady autorů nízký stupeň disseminované intravaskulární koagulopatie.Časově jeho výskyt spadá na konec II. trimestru a do III. trimestru gravidity. Vyjímkou nejsou případy kdy příznaky HELLP syndromu se rozvinou až po porodu.

Incidence: Incidence syndromu kolísá v jednotlivých světových regionech v závislosti na úrovni prenatální péče a průměrné paritě.Americké studie uvádějí 7,6 případu / 1000 živě narozených dětí, z počtu těžkých preeklampsií se vyskytuje HELLP syndrom v 24,4%. Postiženy bývají primipary s krátkou anamnézou nechráněného pohlavního styku nebo více pary při změně partnera. Svou roli hrají i jiné faktory jako jsou vyšší věk rodičky, multiparita ( více jak 5 porodů) i rasa ( u bíle rasy je výskyt l,3x častější než u jiných ras). Ohroženy jsou ženy s chronickým onemocněním ledvin a jater, diabetičky, těhotné s autoimunními nemocemi, hypertoničky. V posledních letech je věnována pozornost nositelkám trombofilních mutací.V České republice, kde je prenatální péče na vysoké úrovni, se odhaduje výskyt HELLP syndromu na cca 4-5 případů / 1000 porodů. Přesná statistická data nejsou dostupná.

Etiologie: Není uspokojivě objasněna. Jedna z teorií předpokládá aktivaci krevních destiček, které v kontaktu s endoteliální vrstvou cévní stěny vedou k jejímu poškození. Postiženy jsou hlavně cévy terminálního řečiště.Aktivovaný systém vede k vychytávání sérového fibrinogenu a jeho přeměně na fibrin. Fibrinová depozita a následné cévní spasmy vedou lokálním hemorhagiím. Postiženy jsou parenchymatózní orgány – játra, ledviny, plíce. Postižena je placenta a postižen může být i mozek. V játrech dochází k nekrózám jaterních buněk s vyplavováním jaterních enzymů do oběhu.

Symptomy onemocnění: Jako hlavní varovný příznak při HELLP syndromu je považována epigastrická bolest, bolest v pravém hypogastriu v kombinaci s bolestí v pravé podklíčkové krajině. V některých případech se bolest propaguje směrem do zad jako výraz přidružené iritace pankreatu.Bolest bývá provázena nauzeou, případně i zvracením. Někdy se připojuje bolest hlavy. U cca 50% případů nejsou přítomny žádné varovné symptomy a laboratorně plně rozvinutý HELLP syndrom je překvapivým zjištěním pro ošetřujícího lékaře.Hypertenze se postupně objeví u většiny pacientek s HELLP syndromem, ale hodnoty  diastolického tlaku nedosahují v průměru takových hodnot  jako u těžké preeklampsie bez HELLP syndromu.
Naopak  proteinurie bývá u pacientek s HELLP syndromem bývá závažnějšího stupně než u pacientek s „čistou“ preeklampsií.

Diferenciálně diagnosticky přicházejí do úvahy: akutní steatóza jater, tromboticko-trombocytopénická purpura, hemolyticko uremický syndrom, idiopatická trombocytopénie, onemocnění žlučníku, virové hepatitidy, gastroenteritis, peptický vřed, pyelonefritis, glomerulonefritis, systémový lupus, appendicitis a diabetes insipidus.

Laboratorní vyšetření: Krevní obraz –  abnormální stěr na sklíčku, pokles počtu destiček.  V séru těhotné vzestup LDH  AST, ALT, bilirubinu, hladina kyseliny močové. Doplňková vyšetření v séru: kreatinin,urea, celková bílkovina. Nedílnou součástí laboratorního vyšetření je komplexní hemokoagulační vyšetření. Tento soubor představuje základní vyšetřovací panel.
U preeklampsie bez HELLP syndromu se mohou izolovaně objevit zvýšené hladiny ALT.U cca třetiny těchto případů je možné očekávat v budoucnu plnou manifestaci HELLP syndromu. Narůstající hodnoty hladiny kyseliny močové v séru nemocné jsou rovněž považovány za nepříznivé znamení ve smyslu pozdějšího rozvoje HELLP syndromu. Poslední studie však poněkud zpochybňují validitu tohoto vyšetření.
Výsledky rutinních hemokoagulačních testů u mírných forem HELLP syndromu nevykazují po určitý čas odchylky od normálu.U plně rozvinuté formy však více jak 1/3 pacientek vykazuje poruchy koagulace ve smyslu rozvíjejícího se DIC. U preeklempsie lze očekávat rozvoj DIC spíše v souvislosti s vyšším rizikem abrupce patologicky změněné placenty.
Pro závažnost samotného HELLP syndromu je více rozhodující stupeň trombocytopénie než hodnoty elevovaných jaterních enzymů.

Orgánová morbidita:
a)    Přibližně u 1/4 pacientek s rozvinutým HELLP syndromem můžeme očekávat  problémy v kardiopulmonární oblasti – nekardiogenní plicní edém, RDS dospělých a vzestup počtu srdečního selhání z městnání u těhotných s kardiopatiemi.
b)    Poruchy CNS ( jiné než eklampsie) jsou rovněž signifaktně častější u pacientek s HELLP syndromem ve srovnání s pacientkami s „čistou formou“ těžké preeklampsie. Jedná  se hlavně o poruchy zraku – transitorní kortikální slepota, serózní odchlípnutí makuly a retiny.
c)    U poruch ledvin často diagnostikujeme mikro i makroskopickou hematurii, objevuje se i akutní tubulární nekróza.
d)    U jater se nejvíce obáváme krvácení, ať již v podobě subkapsulárního hematomu nebo ruptury jater s hemoperitoneem.
e)    Riziko eklamptického záchvatu je signifikantně vyšší (3,8x) u pacientek s HELLP syndromem. Rozvoj eklamptických křečí přitom  není v přímé souvislosti s přidruženými kardiopulmonálními, hepatorenálními a hematologickými komplikacemi, stejně jako s edémy nebo septickými komplikacemi.
f)    Heamtologické poruchy – hemolýza červených krvinek vede k mikrocytární anémii, rozvíjí se konsumpční trombocytopénie. Jsou aktivovány hemokoagulační mechanismy s konsumpcí fibrinogenu. Recipročně se aktivuje fibrinolytický systém s poklesem antitrombinu III, vzestupem fibrindegradačních produktů a D dimerů. Onemocnění progreduje k plnému rozvoji DIC.
g)    U více jak 80% pacientek s HELLP syndromem je nutno ukončit předčasně graviditu per sectionem. Císařský řez jako velká abdominální operace je samozřejmě zatížen určitým procentem komplikací ( ztráta krevní, sepse atd.).V časném pooperačním období se u pacientek s HELLP syndromem ve větší míře  manifestují výše popsané orgánové komplikace a proto je třeba s nimi před operací počítat a snažit se jim předcházet.

HELLP syndrom a plod
U pacientek s HELLP syndromem musíme očekávat horší perinatální výsledky.Většina plodů je porozena předčasně a jejich mortalita a morbidita je přímo úměrná klesajícímu gestačnímu týdnu, kdy muselo být těhotenství ukončeno. Častá je kombinace nezralosti s růstovou retardací plodu. Dlouhodobé  strádání plodu v děloze, na základě probíhajících změn v placentárním řečišti, výrazně ovlivní šance novorozence na přežití a negativně ovlivní jeho morbiditu. U závažné, časně vzniklé intrauterinní růstové retardace plodu může dojít až k intrauterinní smrti plodu a to ještě dříve než se klinicky manifestují příznaky HELLP syndromu. 

Léčba
HELLP syndrom je výhradně vázán na těhotenství – jedná se primárně o poruchu placenty. Z toho vyplývá, že zatím jediná bezpečná léčba pro matku a většinou i pro plod je včasné a bezpečné ukončení gravidity, v drtivé většině per sectionem caesaream.U lehčích forem je možné se pokusit o konzervativní léčbu ( u případů s hraniční viabilitou plodu) za pečlivého monitorovaní stavu rodičky a plodu a tento většinou ne příliš dlouhý interval využít k podání kortikoidů k urychlení maturace plic nezralého plodu. Z perinatologického hlediska nemají však pokusy o konzervativní léčbu význam a zbytečně zvyšují rizika pro matku a plod.

Screening a detekce
Primární prevence není doposud známa. Objevují se randomizované studie, které prokazují signifikatní snížení výskytu onemocnění při podávání oleje z jater halibuta nebo suplementaci kalciem v průběhu těhotenství. Empiricky kalcium stabilizuje buněčné membrány a rybí olej obsahuje nenasycené mastné kyseliny. Výsledky však nejsou přesvědčivé. Nejrozšířenějším preventivním opatřením  je podávání malých dávek aspirinu. Ani tyto snahy nevedly k prokazatelně pozitivním výsledkům.V posledních letech se hlavně u žen s HELLP syndromem v anamnéze podávají preventivně nízkomolekulární hepariny. Pilotní studie přináší nadějné výsledky, ale pro rutinní užití je potřeba vyčkat výsledků velkých randomizovaných studií.
Sekundární prevence spočívá v časné diagnóze prodromálním příznaků preeklapmsie a v jejich pečlivém monitorování. Tento sekundární screening se především týká rizikových skupin těhotných s diabetem, esenciální hypertenzí a chronickým onemocněním ledvin. Zvýšenou pozornost je třeba věnovat těhotným se závažnými pozdními těhotenskými komplikacemi v anamnéze. Rutinní vyšetření TK, chemická analýza moči a váhový přírůstek při každé návštěvě v poradně upozorní na prodromy onemocnění. Interval vyšetření, vzhledem k vývoji onemocnění od počátečních příznaků až do vzniku krizové situace, by neměl po 24. gestačním týdnu přesahovat  2 týdny. Trombocytopénie, proteinurie, hyperurikémie nebo elevace jaterních testů na jedné straně a dg. intrauterinní růstové retardace plodu na straně druhé, vyžadují pečlivé a  rychlé diagnostické upřesnění.

Klid na lůžku a hospitalizace
Včasná diagnóza je pro management onemocnění nejdůležitější. Umožní včasnou hospitalizaci, která je potřebná pro pečlivé monitorování těhotné i plodu. Za hospitalizace je možné sledovat progresi onemocnění a tak včas naplánovat ukončení gravidity. U lehkých případů preeklampsie je možné i  denní ambulantní monitorování. Klid na lůžku sám o sobě, podle posledních poznatků, vývoj onemocnění nijak příznivě neovlivňuje.

Timing porodu
Ukončení těhotenství je jediná kauzální léčba preeklampsie s i bez HELLP syndromu.
Současná praxe je taková, že blíží –li se eklamptická krize, těhotenství ihned ukončujeme bez ohledu na stav plodu. Nejsou k dispozici žádné studie, které by dokazovali, že by pro plod bylo prospěšnější ponechat jej déle v děloze a matku intenzivně konzervativně léčit.Riziko urgentních, život ohrožujících stavů pro matku i plod je příliš velké.  

Antiagregační látky
a)    Rybí olej – obsahuje dlouhé řetězce nenasycených mastných kyselin nutných pro syntézu tromboxanu A a prostacyklinu I.Tyto látky ihibují agregaci destiček.
b)    Malé dávky aspirinu - jeho podávání je kontroverzní– představuje  riziko krvácení z porušené hemostázy pro matku, plod i novorozence. Navíc velké randomizované studie neprokázaly benefit této léčby při prevenci preeklampsie. Navíc je velmi obtížné vyčlenit skupiny těhotných, u kterých by byla tato profylaxe indikovaná. Celoplošná prevence aspirinem nemá žádný racionální podklad.
c)    Otázka podávání malých dávek nízkomolekulárních heparinů je v současné době diskutována a rozbíhají se první multicentrické studie.

Antihypertenziva
Sekundární hypertenze je nejčastějším příznakem preeklampsie v klinické praxi. Medikamentozní ovlivnění krevního tlaku se zdá být užitečné do definitvního kauzálního řešení tj. do porodu. Otázka, zda hypertenze sama o sobě vede k dalším závažným patologickým stavům matky byla dlouho diskutována a existuje řada randomizovných studií hodnotících efekt antihypertenzní léčby. Zdá se, že progresi onemocnění tato léčba nezastaví.Průměrné hodnoty krevního tlaku žen s eklamptickým záchvatem byly  l70 – 195 / 110 – 120 mm Hg, ale ženy normotenzní nebo jen s mírně elevovaným TK nebyly mezi eklamptičkami výjimkou. Závažnější jsou hodnoty diastolického tlaku. V tomto světle se zdá, že eklampsie představuje jinou formu hypertenzní encefalopatie, ale je jen velmi málo dokladů, že by eklamptické křeče byly způsobeny hypertenzí nebo že by antihypertenzivní léčba byla jejich prevencí. Antihypertenzivní léčba může negativně ovlivnit snížením placentární prefúze situaci plodu. Švédská škola z tohoto důvodu antihypertenziva  do hodnot diastolického tlaku nad 100 nepoužívá. Jsou –li přítomny i další známky preeklampsie, těhotenství i přes antihypertenzivní léčbu spěje většinou k rychlému ukončení.
Krvácení do mozku je hlavní příčinou smrti u žen s eklampsií.Těžká hypertenze predisponuje k mozkovému krvácení a z tohoto pohledu je v těchto případech razantní antihypertenzní léčba plně indikovaná. Parenterálně podávaný hydralazine  je nejčastěji používaným lékem. Jedinou nevýhodou hydralazinu je, že jeho vedlejší účinky ( bolest hlavy, třes, zvracení ) mohou zastřít nebo imitovat příznaky blížícího se eklamptického záchvatu. V některých případech je možné alternativně podat labetalol nebo  perorálně nifedipin. Terapeutický efekt alternativních preparátů však není plně srovnatelný s účinky hydralizinu.
Při dlouhodobé antihypertenzní terapii v případech lehké preeklampsie nebo korekci TK z jiných příčin je lékem volby dlouhodobé kontroly tlaku  metyldopa., protože je pro plod bezpečná. Ihibitory ACE jsou pro plod toxické a jejich podávání v těhotenství je kontraidikované. Beta blokátory jsou v současnosti velmi často užívány pro jejich dobrý léčebný efekt. Při chronické medikaci jejich podávání vede ve větší míře k rozvoji růstové retardace plodu. Je proto třeba vývoj plodu častěji kontrolovat ultrazvukem. Při podezření na vyvíjející se  retardaci připojit  flowmetrické měření. Intrauterinní růstová retardace plodu může limitovat délku trvání těhotenství i v případech, kdy jsou ženy během léčby beta blokátory normotenzní.Včasná léčba hypertenze nemá v žádném případě preventivní účinek  na plný rozvoj onemocnění preeklampsií.

Antikonvulsiva
Je velmi obtížné předem vytipovat pacientky s preeklampsií, které jsou ohroženy eklamptickým záchvatem.
V dřívějších léčebných schématech prevence křečí dominovala sedativní léčba matky.
Nejčastěji používanými léky byly benzodiazepiny.
V současnosti se podává těhotné k prevenci křečí magnézium sulfát. I když v klinické praxi je účinný, jeho antikonvulzivní účinky byly zpochybněny. Chybělo racionální vysvětlení. Nyní, kdy je  lépe objasněna etiologie eklamptického záchvatu křečí na podkladě ischémie, má léčba magnéziem své racionální jádro. Magnézium pravděpodobně zabraňuje cerebrální vasokonstrikci.


Léčba HELLP syndromu
Jedinou kauzální léčbou je včasné ukončení těhotenství. Péče o pacientku s HELLP syndromem vyžaduje týmovou spolupráci porodníka, hematologa a anesteziologa. Pro závažnost stavu svědčí více pokles krevních destiček než hodnoty elevovaných jaterních enzymů.
U velmi mírných forem v nízkých gestačních týdnech, kdy plod je na hranici viability, se můžeme pokusit těhotenství prodloužit konzervativní léčbou. Podmínkou je denní monitorování koagulačních parametrů a pečlivé monitorování ostatních klinických a biochemických známek preeklampsie, stavu placenty a plodu. Podáváme malé dávky ( 5000 j) heparinu nebo nízkomolekurární hepariny v adekvátní dávce.Dávky upravujeme podle aktuálních výsledků za úzké spolupráce s hematolegem.
Jaterní buňku se můžeme pokusit stabilizovat pomocí hepatoprotektiv ( s – adenyl metion nebo kyselina ursodeoxycholová). Pokusy o konzervativní léčbu však selhávají. Nedosáhneme-li klinické i laboratorní stabilizace stavu těhotené do 24 hodin a onemocnění progreduje, je nutné těhotenství ukončit bez ohledu na plod.
U plně rozvinuté formy je nutné těhotenství ukončit v drtivé většině případů per sectionem caesaream. Pro bezpečný operační výkon je nutné adekvátní zajištění. Bezpečný počet krevních destiček pro císařský řez je 70 000 x l09/l. Jsou-li počty hraniční, je nutné k operačnímu výkonu zajistit destičkové náplavy ze separátoru do depa, klesnou –li počty pod tuto hranici, je nutné podat destičkové náplavy před a během operace. K operačnímu výkonu si zajistíme potřebné množství mražené lidské plazmy, podle stupně vyjádřené anémie i potřebné množství erymasy. Nízkomolekulární heparin v malých dávkách ( enoxaparine 0,2ml/12hod., nadroparin 0,3ml/l2 hod.s.c. ) začneme podávat až na konci operačního výkonu. Jsou –li přítomny laboratorní známky rozvíjejícího se DIC, podáváme mraženou lidskou plazmu a doplňujeme v první řadě hladinu antitrombinu III. Fibrinogen podáme, až jeho hladina klesne pod l g / l.V brzké budoucnosti fibrinogen tak jako tak, nebude k dispozici.
Způsob anestézie je podřízen urgentnosti operace. Preferována je celková intubační anestézie. Jsou-li vysoce elevované jaterní enzymy, je metodou volby spinální analgézie, která je však limitována počtem destiček ( bezpečná hladina pro spinální analgezii je 100 000 x l09/l ). V pooperačním období pokračujeme v intenzivním monitorování hemokoagulačních parametrů a dalších příznaků provázejících těžkou preeklampsii.Často dochází v raném postoperačním období k výraznému vzestupu TK, abychom zabránili eklamptickému záchvatu, podáváme antihypertenziva ( hydralazin, labetalol ) a magnézium sulfát. Rozvíjejí-li se centrální příznaky, k prevenci edému mozku podáváme furosemid a manitol. 


Literatura:

1) Redman CW,Roberts JM: Management of pre – eclampsia.Lancet:1993:341:5:1451 – 4
2) Martin JN et all.: The spectrum of severe preeclampsia: Comparative analysis by HELLP syndrome classification.Am J Obstet Gynecol:1999:180:1373-84
3) Gleeson R,Farrel J,Doyle M,Walshe JJ.: HEELP syndrome: a condition of varied presentation.Ir J Med Sci 1996:165:265 – 7
4) Halim A et all.: Immunohistological study in cases of HELLP syndrome.Gynecol Obstet Invest 1996:41: 106 –12
5) Geary M The HELLP syndrome Br J Obstet  Gynaecol 1997:104:887 – 91
6) The American College of Obstetricians and Gynecologists.Hypertension  in pregnancy.Washington:The College:1996.ACOG Technical Bulletin No:219
7) Magann EF at all.Antepartum corticosteroids:disease stabilization in patients with the syndrome of hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelets).Am J Obste Gynecol 1994:171:1154 - 8
8) Bozzo M, Carpani G, Leo L, Marcozzi S, et al. HELLP syndrome amd factor V Leiden. Euro J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;95(1):s.55-8
9) D´Anna R: The HELLP syndrome.Notes on its pathogenesis and  treatment.Minerva Ginecol 1996 48:147
10) Debette M,Samuel D,Ichai P,et al: Labor complicacions of the HELLP syndrome without any predictive factors.Gastroenterol Clin Biol 1999;23:s 264
11) Magann EF, Martin JN: Twelve steps to optimal management of HELLP syndrome.Clin Obstet Gynecol 1999,42:532
12) Paternoster DM,Rodi J,Santarossa C,et al. Acute pancreatitis and  deep vein thrombosis assoiated with th HELLP syndrome. Mid Ginecol 1999;5l:s 3l
13) Sheikh RA,Yasmeen S, Pauly MP, et al. Spontaneous intrahepatic hemorrhage and hepatic rupture in the HELLP  syndrome:Four cases and a review. J Clin Gastroenterol 1999;28:s 823
14) Witlin AG,Sibai BM. Diagnosis and Management of Women with Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, and Low Platlet Count(HELLP) Syndrome. Hospit Phys 1999;2:s.40-49
15) Barron WM. Hypertension in Barron´s and Lindheimer´s Medical disorders during pregnancy.Mosby 2000:s.l - 38