Placentární přenos jednotlivých léků a jejich působení na novorozence

Opioidy

Všechny opioidy mají nízkou molekulovou hmotnost, a proto snadno prostupují placentou. Rozdíly ve stupni přenosu vyplývají z jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností. Mohou poškodit plod nepřímo tím, že způsobí dechovou depresi u matky spojenou s fetální hypoxií a acidózou. Starší práce nedoporučují podávat během anestezie opioidy do vybavení plodu. V současné době panuje shoda v tom, že pro použití opioidu v konkrétní situaci je rozhodující jeho druh a množství, příp. i způsob aplikace.

Účinky opioidů lze eliminovat aplikací jejich antagonisty - naloxonu, ale jeho podání by mělo být vyhrazeno pouze na případy řešení nežádoucích účinků opioidů. Z farmakokinetického hlediska je nutné při aplikaci naloxonu počítat s tím, že jeho biologický poločas je u novorozence kratší, než je biologický poločas většiny opioidů. Proto je nutné k eliminaci účinků opioidů aplikovat naloxon opakovaně, případně formou kontinuální infúze.

Morfin: po intramuskuární aplikaci morfinu rodičce vrcholí jeho hladina v plazmě plodu během 5-10 minut. Tato hladina je nižší než u matky. Farmakokinetické parametry morfinu jsou uvedeny v tab. 9.2-3.

Pro epidurální aplikaci je morfin v porodnictví nevhodný.

Subarachnoidální aplikace 1-2 mg morfinu matce působí depresi novorozence. Malé dávky kolem 0,1-0,2 mg, které jsou podávány matce v kombinaci s bupivakainem, nepůsobí u novorozence žádné komplikace.

 

Pethidin je syntetický opioid, který je široce používán k porodnické analgosedaci, ať již samostatně, nebo jako součást lytických směsí (v kombinaci s prometazinem a chlorpromazinem).

Již za 2 minuty po parenterálním podání matce dosahuje jeho hladina u plodu svého vrcholu a látku lze prokázat u novorozence až do šestého dne po porodu. Přenos se zvyšuje při acidóze plodu.

Nepříznivý vliv pethidinu i jeho metabolitů na plod a novorozence zahrnuje:

Po epidurálním podání jsou plazmatické hladiny v mateřské i umbilikální krvi podobné. Dávka 100 mg je někdy hodnocena jako příčina vzniku respirační deprese, jindy jako zcela nezávadná.

Při porodu dosahují koncentrace v pupečníkové krvi hodnot 70-90 % odpovídajících mateřských koncentrací, ale v některých případech mohou mateřské koncentrace i převyšovat (v případě nižšího pH krve plodu). U novorozence je pethidin metabolizován N-demetylací na norpethidin, který je dále hydrolyzován na kyselinu norpethidinovou, ale jeho biotransformace je pomalá. Pokud je pethidin aplikován matce před porodem, vylučuje novorozenec během prvního dne močí pouze pethidin v nezměněné formě a jeho metabolity jsou v moči detekovatelné teprve 2.-3. den. Stejně jako u morfinu, i u pethidinu byla v novorozeneckém věku zjištěna výrazná interindividuální variabilita základních farmakokinetických parametrů. Farmakologické účinky norpethidinu nejsou u novorozence zcela objasněny, ale pravděpodobně má obdobné excitační účinky jako M3G, tj. centrálně excitační účinek s možností vzniku třesů a křečí. Biologický poločas norpethidinu u novorozence dosahuje až 30-85 hodin, oproti 8-16 hodinám u dospělého (6, 7, 9). Farmakokinetické parametry pethidinu jsou uvedeny v tab. 9.2-4.

Fentanyl je syntetický opioid s vysokou liposolubilitou (500x vyšší než morfin), jehož účinnost přibližně stokrát převyšuje účinnost morfinu.

Je-li fentanyl podán parenterálně během úvodu do celkové anestezie, přestupuje rychle placentou a za 1 minutu je detekován v krvi plodu. Dávky 1 mg/kg nepůsobí snížení Apgar-skóre ani změnu tenze krevních plynů v pupečníkové krvi. Ve vysokých dávkách, kolem 50-100 mg, podaných při porodní analgezii může způsobit prudké změny srdeční frekvence plodu.

Při epidurální aplikaci fentanylu dosahují jeho hladiny v plazmě matky velmi nízkých hodnot, a proto je i placentární přenos nízký. Studie se shodují v tom, že epidurální aplikace fentanylu není spojena s depresí novorozence ani se změnami tenze krevních plynů. V současnosti se zdá být fentanyl velmi bezpečným opioidem pro epidurální podání.

Subarachnoidální aplikace fentanylu do 50 mg v kombinaci s bupivakainem nevykazuje nepříznivý vliv na stav novorozence.

Použití fentanylu je značně rozšířeno i v neonatologii, jak v rámci analgosedace novorozence při intenzivní péči, tak v rámci anestezie při chirurgických výkonech v neonatálním období. U novorozence fentanyl velmi dobře proniká do tkání. Eliminace probíhá v naprosté většině hepatálním metabolismem a jeho neúčinné metabolity jsou vylučovány ledvinami. Biologický poločas je u novorozence ve srovnání s dospělými prodloužen, což vyplývá z nevyzrálosti hepatálních mikrosomálních enzymů. Z nežádoucích účinků je nutné u novorozence počítat s případnou depresí dechového centra a zvýšením rigidity příčně pruhovaného svalstva hrudní stěny po rychlé aplikaci fentanylu. Ve srovnání s morfinem a pethidinem vykazuje fentanyl podstatně nižší kardiodepresivní účinky (12, 14, 15).

 

Alfentanil je derivátem fentanylu s nižší liposolubilitou a účinností odpovídající přibližně 1/7 účinnosti fentanylu. Oproti fentanylu se vyznačuje rychlejším nástupem účinku a jeho kratším trváním. Po parenterální aplikaci matce vrcholí plazmatická hladina alfentanilu u plodu do 2 minut. Hladina alfentanilu v plazmě novorozence je vždy nižší než v plazmě matky, což souvisí s jeho větším distribučním objemem u novorozence.

Zkušenosti s použitím alfentanilu u novorozenců jsou doposud omezené. Oproti dospělým je u novorozence zvýšen distribuční objem alfentanilu, ale rovněž je snížena jeho vazba na plazmatické bílkoviny (přednostní vazba na a₁-glykoprotein, který je u novorozence snížen). Biologický poločas je u novorozenců oproti dospělým výrazně prodloužen vzhledem ke zpomalenému hepatálnímu metabolismu (12).

Sufentanil je syntetický opioid s nejvyšší účinností z klinicky používaných opioidů.

Sufentanil je vysoce liposolubilní a selektivní pro m-receptory; z tohoto důvodu je pro epidurální podání velmi atraktivní látkou. Má vysokou vazbu na proteiny matky a nižší na proteiny plodu, což je pravděpodobně způsobeno sníženým množstvím vazebného a₁-glykoproteinu u plodu. Dávky do 30 mg jsou detekovatelné ve fetální krvi pouze stopově, kolem 0,05 mg/l, a jsou bez vlivu na novorozence. Ve vyšších dávkách ovlivňuje sufentanil neurologické testy novorozence.

U novorozenců je zvýšena volná frakce sufentanilu a rovněž je zvýšen jeho distribuční objem. Biotransformace probíhá jeho demetylací a dealkylací v játrech. Biologický poločas sufentanilu je u novorozenců prodloužen. V neonatologii je sufentanil, podobně jako fentanyl, používán k analgosedaci v rámci intenzivní péče a v rámci anestezie při chirurgických výkonech. Farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tabulce 9.2-5 (12, 15).

H_{2-antagonisté}

Placentární přenos ranitidinu je pomalý a k vyrovnání plazmatických hladin mezi fetální a mateřskou krví po i.v. aplikaci matce dochází za 1-3 hodiny.

Anestetika

Thiopental je standardním anestetikem pro úvod do celkové anestezie i při porodnických operacích. Je vysoce liposolubilní, přibližně ze 75 % je vázán na plazmatický albumin a méně než z 50 % ionizován při fyziologickém pH. Po intravenózním bolusu podaném matce je prokazatelný v pupečníkové žíle za 30 vteřin a jeho hladina ve fetální krvi dosahuje vrcholu o 2-3 minuty později. Při porodu je koncentrace v umbilikální venózní krvi (UV) obvykle nižší než v mateřské venózní krvi (MV), střední poměr plod/matka (F/M) je 0,43-1,0. UV koncentrace odráží rychlý pokles koncentrace v MV, ale ve fetálních tkáních je prokázán vzestup hladiny ještě dalších 40 minut, takže thiopental může vyvolat novorozeneckou depresi, zejména při prodloužení I-D (incize-porod) intervalu. Dávky 4-7 mg/kg nemění Apgar-skóre ani umbilikální pH a ani hladiny krevních plynů. Přesto jsou pozorovány změny, jako je snížený svalový tonus, snížená excitabilita a převaha spánku během 1. dne života.

Ketamin je méně liposolubilní než thiopental, je slabou bází a je méně než z 50 % vázán na proteiny. Přestupuje placentu rychle a během minut po i.v. podání je poměr UV/MV větší než 1. Použití ketaminu v porodnictví je limitováno, protože dávka do 1 mg/kg, která je bezpečná pro novorozence, je příliš nízká k dosažení dostatečně hluboké anestezie. Vyšší dávky vedou ke snížení Apgar-skóre a ke ztuhlosti příčně pruhovaného svalstva hrudníku novorozence.

 

Pro etomidát je poměr UV/MV kolem 0,53. Při dávce 0,3 mg/kg je klinický i biochemický stav novorozence velmi dobrý. Je pravděpodobné, že na výšku koncentrace v plazmě plodu má vliv hladina cholinesterázy v placentě. Eliminační poločas etomidátu matky je 1-3 hodiny, v moči novorozence byl nalezen za 16 hodin po porodu. Etomidát snižuje hladinu sérového kortizolu v plazmě plodu (cave: plod v tísni).

Propofol proniká placentou rychle, UV/MV poměr je 0,5-0,7. Úvodní dávka a I-D interval ovlivňují koncentrace v neonatální krvi. Koncentrace propofolu v pupečníkové arterii je za 2 hodiny po porodu 10% oproti koncentraci při porodu. Bezpečná bolusová dávka pro novorozence je do 2,5 mg/kg nebo dávka 2 mg/kg následovaná infúzí o rychlosti 6 mg/kg/h; vyšší dávky jsou spojeny s přechodnou depresí novorozence.

Inhalační anestetika

Všechna inhalační anestetika rychle procházejí placentou a způsobují v anestetických koncentracích depresi plodu. Míra této deprese je závislá na hloubce a trvání anestezie.

Oxid dusný: hladina N₂O u matky rychle stoupá první 4 minuty anestezie. Tato látka prostupuje rychle placentou a UV/MV poměr je po 2 minutách kolem 0,8. Příjem ve fetálních tkáních je nízký, takže koncentrační gradient UA/UV (pupečníková arterie/pupečníková véna) roste progresivně s délkou trvání anestezie. Při prodloužení  I-D intervalu může způsobit depresi novorozence. Někteří anesteziologové doporučují podávat 50% N₂O. Běžně však lze užít až 70% N₂O u plánovaného císařského řezu bez rizika pro novorozence.

Halotan je liposolubilní a velmi rychle proniká placentou. Je poněkud lépe rozpustný v mateřské krvi než v krvi fetální. Za 2 minuty po začátku aplikace jej lze detekovat v umbilikální véně. Anesteziologické techniky s nízkým procentem halotanu (0,5 %) nepůsobí depresi plodu. Ve vyšších koncentracích může způsobit pokles krevního tlaku, relaxaci až hypotonii uteru a depresi novorozence.

Enfluran: účinek enfluranu je podobný halotanu. V 0,5-0,7% koncentraci je bezpečný při plánovaném císařském řezu bez rizika pro novorozence.

Izofluran: experimenty prokazují, že působení izofluranu je podobné jako u halotanu a enfluranu. V 0,75% koncentraci nemá negativní vliv na novorozence. Přesto se objevují zprávy o možnosti respirační deprese i v těchto nízkých koncentracích. Ve vysokých dávkách způsobuje pokles perfúze placenty a fetální acidózu s depresí myokardu.

Neuromuskulární blokátory

Neuromuskulární blokátory jsou plně ionizovány a nejsou liposolubilní. Proto přestupují placentu velmi pomalu a omezeně. Ve všech případech byla nejvyšší koncentrace u plodu 10 % ve srovnání s koncentrací v mateřskě krvi. Chybí-li klinicky významný přenos myorelaxancií placentou, narodí se čilé dítě z relaxované matky. Klinický efekt na plod můžeme pozorovat u novorozenců, kteří se narodili matkám s abnormální aktivitou pseudocholinesterázy nebo při nízkých hladinách cholinesterázy po plazmaferéze. Fyziologické snížení cholinesterázy v termínu porodu je klinicky nevýznamné.

Suxametonium prochází placentou v nepatrném množství. Dávky rodičce do 200 mg nevedou k relaxaci novorozence. Zabránit fascikulacím, a tím i zvýšení nitrožaludečního tlaku, lze kromě antidepolarizačních myorelaxancií podáním MgSO₄ před úvodem do anestezie.

Nedepolarizační myorelaxancia

V současné době užívané látky nezpůsobují myorelaxaci plodu, pokud se aplikují v doporučených dávkách.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny mohou mít výrazně negativní účinek na plod a novorozence. Lehce přestupují placentu a jejich koncentrace ve fetální krvi a tkáních dosahuje vysokých hladin. Eliminace benzodiazepinů je u novorozence výrazně prodloužena a jejich nežádoucí účinky mohou přetrvávat i řadu dnů. Při dlouhodobém podávání benzodiazepinů matce v průběhu těhotenství se u novorozence může rozvinout po porodu i klasický novorozenecký abstinenční syndrom, vyžadující déletrvající léčbu. Po aplikaci benzodiazepinů byly v minulosti již opakovaně popsány případy paradoxní reakce ve smyslu dráždění CNS (třesy, snížený práh dráždivosti, neklid, hypertonie, případně i konvulzivní projevy).

Nežádoucí účinky benzodiazepinů je v kritických případech možno ovlivnit aplikací jejich antagonisty - flumazenilu (14, 15).

Diazepam: během 5 minut je hladina diazepamu v krvi plodu stejná jako v krvi matky. Plod je schopen metabolizovat diazepam jen v malém množství, a proto může po vysokých dávkách přetrvávat farmakologicky aktivní hladina diazepamu a jeho metabolitů v krvi plodu nejméně týden. V malých dávkách podaných během porodu může dojít k výkyvům tepové frekvence plodu a ke snížení rektální teploty novorozence. Jestliže celková dávka překročí 30 mg, následují nežádoucí účinky jako snížené Apgar-skóre, snížený tonus, ospalost, porušení termoregulace s hypotermií, obtíže se sáním, hypoaktivita, apnoické ataky, vzestup hladiny bilirubinu.

Dlouhodobý přívod diazepamu v těhotenství nebo vysoké dávky před porodem vedou ke stavu popsaném jako "floppy infant" syndrom, který je možné zjednodušeně popsat jako extrémní hypotonii dítěte. Příznaky někdy přetrvávají až jeden měsíc po porodu, kdy je nutná intenzivní péče o novorozence a v některých případech dokonce ventilační podpora (umělá plicní ventilace).

Použití diazepamu v neonatologii je velmi omezené, právě vzhledem k jeho velmi dlouhému biologickému poločasu a špatně odhadnutelné klinické odpovědi na jeho podání. Mimo výše popsané nežádoucí účinky se u novorozence může uplatnit jeho kardiodepresivní účinek a mírný relaxační účinek na hladké svalstvo cévní stěny (hypotenzivní účinek) (3, 4, 14, 15).

Na rozdíl od starších dětí není v neonatologii diazepam lékem první volby při křečových stavech.

Midazolam: fetomaternální poměr je v případě midazolamu 0,6-0,7, což je nižší poměr než u jiných benzodiazepinů. Dávka 5 mg těsně před celkovou anestezií snižuje Apgar-skóre. Dávka 0,3 mg/kg prodlužuje interval nástupu spontánní ventilace a ovlivňuje stav novorozence nejméně 2 hodiny po porodu. Midazolam tlumí aktivitu dechového centra ze všech benzodiazepinů nejsilněji (15).

V neonatologii je v některých případech midazolam používán například k pooperační analgosedaci, a to jak samostatně, tak v kombinaci s opioidy. Vždy je ale nutno velmi citlivě titrovat jeho dávku a vyhodnotit klinickou odpověď.

Lokální anestetika

Lokální anestetika jsou slabé báze, středně až vysoce liposolubilní, s rozdílnou vazbou na a₁-glykoprotein. Jejich přenos je ovlivněn rozdílnou vazbou na proteiny v mateřské a fetální cirkulaci a zvyšuje se při fetální acidóze. Látky s vysokou vazbou na proteiny (etidokain, bupivakain) prostupují placentou v menším množství než látky s nízkou vazbou (lidokain, mepivakain). Tato skutečnost je sporná v případech, kde dochází k disociaci lokálních anestetik z vazby na proteiny. Klinicky velmi důležitá je nízká vazba na proteiny ve fetální krvi, která je pravděpodobně způsobena omezeným množstvím vazebného a₁-glykoproteinu v plazmě plodu. To je důvodem relativně vysokého podílu lokálního anestetika ve volné - aktivní formě ve fetální krvi. Ionizace, která se zvyšuje při acidóze plodu, znemožňuje zpětnou pasáž placentou do mateřské krve, a tím zvyšuje koncentraci látky ve fetální krvi ("ion trapping").

Estery se kvantitativně liší od amidů ve schopnosti průchodu placentou. V krvi matky rychle hydrolyzují a dostávají se k plodu pouze v nepodstatném množství.

Amidy rychle přecházejí do fetálního oběhu. Koncentrace v krvi plodu závisí na způsobu podání a je úměrná koncentraci v krvi matky.

Bupivakain: při epidurální aplikaci dosahuje plazmatická hladina u matky vrcholu za 15-20 minut. Eliminační poločas u matky je 6 hodin, u novorozence 14 hodin. Koncentrace této látky v mateřské krvi stoupá úměrně s velikostí dávky. Fetální koncentrace stoupá také s délkou podávání anestetika. Vazba na fetální proteiny je okolo 50 % oproti vazbě na proteiny v mateřské krvi, která je okolo 90 %. "Ion trapping" je pozorován při výskytu fetální acidózy. Hladiny bupivakainu a jeho metabolitu jsou detekovatelné v plazmě a moči novorozence po 2 dny. Transplacentární přestup je po subarachnoidálním podání pozorován, ale hladiny v plazmě plodu jsou zanedbatelné.

Ropivakain je novější amidové lokální anestetikum. Ve srovnání s bupivakainem je méně liposolubilní a váže se méně na plazmatické proteiny. Eliminační poločas je 6 hodin. Plazmatická koncentrace u matky je dvojnásobná oproti bupivakainu (při shodném dávkování) a totéž platí pro hladiny v pupečníkových cévách, což je způsobeno vyšší plazmatickou clearance bupivakainu v porovnání s ropivakainem.

Lidokain: s přihlédnutím k tachyfylaxi, pozorované po opakovaném epidurálním podání, má být tato látka užívána přednostně u císařského řezu. Maximální hladiny ve fetální krvi je dosaženo během 10-15 minut. Koncentrace v pupečníkové véně představuje zhruba 2/3 koncentrace v mateřské krvi. Eliminační poločas u matky je přibližně 1,6 hodin a u plodu stoupá na 3-7 hodin. Metabolit lidokainu lze nalézt u novorozence po 72 hodinách. "Ion trapping" je pozorován v případě fetální acidózy.

Etidokain vykazuje zvýšenou vazbu na proteiny mateřské krve. Vazba je však u těhotných žen nižší než u ostatní populace. Etidokain dosahuje maximální plazmatické hladiny u plodu za 30 minut po aplikaci.

Mepivakain není vhodný k užívání v porodnictví z důvodu dlouhého poločasu a ovlivnění svalové funkce novorozenců.

Chloroprokain je krátce působící esterové lokální anestetikum. Jen v nepatrném množství se objevuje ve fetální krvi a je zde rychle hydrolyzován fetální plazmatickou cholinesterázou. Není z hlediska plodu toxický, ale má velmi krátký účinek. Je doporučen pouze pro epidurální aplikaci, protože při subarachnoidálním použití by mohl u matky působit neurotoxicky.