Placentární přenos léků a dýchacích plynů

Placentární přestup je ovlivněn dvěma základními faktory:

Fyzikálně-chemické vlastnosti farmaka

Fyzikálně-chemické vlastnosti léku, které ovlivňují placentární přestup, jsou:

Liposolubilita

Liposolubilní substance, které jsou při fyziologické hodnotě pH málo ionizovány, nebo nejsou ionizovány vůbec, procházejí snadno přes placentu a rychle se objevují ve fetálním oběhu (barbituráty). Je-li naproti tomu substance silně ionizována, je její přestup placentou ztížen. Látka se dostává do oběhu plodu pomalu a v nízkých koncentracích (suxametonium).

Liposolubilita je společná vlastnost látek, které dobře pronikají hematoencefalickou bariérou a ovlivňují funkce CNS. Závisí na struktuře molekuly, která určuje, zda a v jakém prostředí zůstane látka natolik apolární, tj. liposolubilní, aby mohla procházet lipoidními buněčnými membránami. Znakem charakterizujícím liposolubilitu či hydrosolubilitu látky je hodnota disociační konstanty (pK_a), tj. pH, při kterém je disociováno 50 % látky. Ionizovaná, disociovaná forma léčiva je hydrosolubilní a je lipoidními membránami odpuzována, zato se dobře rozpouští v polárním vodném prostředí krve a intersticiální tekutiny (3, 4, 8).

pH vnitřního prostředí

Stupeň liposolubility je ovlivňován pH vnitřního prostředí. Při porodu se pH může výrazně měnit jak ve směru k vyšším (respirační alkalóza), tak i ve směru k nižším hodnotám (metabolická acidóza např. po podání pethidinu). Z prostředí s nižším pH bude biologickými membránami prostupovat větší podíl látek kyselé povahy, při vyšším pH procházejí lépe látky povahy bazické. Koncentrace pethidinu v pupečníkové krvi plodu dosahují přibližně 70-90 % koncentrací v krvi matky, ale může mateřské koncentrace i převyšovat. Je to dáno vyšší aciditou fetální krve, která zvýhodňuje pasivní difúzi pethidinu - jako slabé báze - na fetální stranu placenty (2).

Vazba na proteiny

Vazba léčiv na krevní bílkoviny (většinou albumin nebo kyselý alfa₁-glykoprotein) je jednou z jejich charakteristických vlastností. Farmakologicky účinná je jen volná (tedy nevázaná na bílkoviny) frakce léčiva. Rovnováha mezi vázanou a volnou frakcí je ovlivňována vlastnostmi vnitřního prostředí (zejména jeho chemickou reakcí), a proto se neustále mění. Poměr mezi frakcemi nezávisí na celkové koncentraci proto změna na kterékoli straně rovnováhy vyvolá reciproční odpověď na straně druhé. Když je z nějakého důvodu vazebná kapacita plazmatických proteinů nedostatečná (např. u těžké hypoproteinémie a hypalbuminémie při preeklampsii nebo při souběžném podání léčiv s vysokým vazebným potenciálem na stejné proteiny), hrozí nebezpečí, že se podíl volného léčiva jak v krvi matky, tak v krvi plodu zvýší nad běžné terapeutické rozmezí. Velmi silně se např. na krevní bílkoviny navazují některé deriváty benzodiazepinů a barbiturátů (tab. 9.2-1) (8, 16).

Molekulární hmotnost

Všechny látky s molekulární hmotností menší než 600 D procházejí přes placentu, látky s molekulární hmotností nad 1000 D obvykle placentou neprocházejí. Většina léků s molekulární hmotností 250-500 D může podle rozpustnosti v tucích a stupně ionizace téměř bez omezení přestupovat placentou.

Molekulární hmotnost:

Koncentrační gradient na placentární membráně

Všeobecně platí, že čím vyšší je koncentrační gradient volné látky mezi mateřskou a fetální krví, tím vyšší je difúze přes placentu.

Transport O₂ a CO₂ placentou se děje prostou difúzí a je obdobný jejich výměně v plicích. Jestliže je transport kyslíku přerušen jen na pár minut, dochází k ohrožení plodu. Dosažitelnost kyslíku pro plod je limitována především hemodynamikou, a proto je nejčastější příčinou fetální hypoxie pokles fetálního nebo uterinního krevního průtoku.

Liposolubilní látky procházejí do tkání snadno, difúzí, nepotřebují transportní systém. Například pethidin s pK_a = 9,6 je silně liposolubilní, a proto prochází velmi dobře různými tělesnými bariérami, tedy i placentou. Množství léčiva, které projde za jednotku času placentou, se řídí Fickovým zákonem pro difúzi: Q/t (množství látky, které difunduje za jednotku času) je přímo úměrné velikosti plochy placenty, kterou léčivo prochází (A), koncentračnímu gradientu, tj. rozdílu plazmatických koncentrací matky a plodu (Cm - Cf), a konstantě K, charakterizující stupeň ionizace individuálních léčiv. Nepřímo úměrné je toto množství tloušťce placenty (D) (11).

Difúze jedním směrem bude probíhat tak dlouho, dokud nenastane rovnovážný stav. Silně liposolubilní léčivo podané do těla matky tedy bude do cirkulace plodu prostupovat velmi rychle (např. rovnovážný stav mezi plazmatickými koncentracemi matky a dítěte nastává u pethidinu a inhalačních celkových anestetik již během několika minut po podání). Absolutní vyrovnání koncentrací v těle matky a plodu běžně nenastává, protože se prostředí obou systémů mohou od sebe podstatně lišit (např. pH, rychlostí průtoku krve) a vytvářejí tak rozdílné předpoklady pro farmakokinetiku léčiv. Ani rovnovážný stav mezi oběma systémy však nemůže nastat absolutně, protože je plynule narušován probíhajícími farmakokinetickými procesy: distribucí do tkání, vazbou na různé struktury (např. bílkoviny krevní plazmy), biodegradačními pochody a exkrecí. Koncentrační gradient se tedy neustále mění, a proto je také tolik rozdílných údajů o poměru koncentrací konkrétního léčiva v pupečníkové žíle a v krvi matky (UV/MV). Některé látky (inhalační celková anestetika halotan, enfluran, oxid dusný a intravenózně podávaný thiopental) ani nemohou v plazmě plodu kvůli nižší rozpustnosti dosáhnout stejné koncentrace, jaká je v krvi matky. Metoxyfluran a cyklopropan jsou naopak ve fetální krvi rozpustnější.

Silně hydrosolubilní látky, jako např. některá myorelaxancia, se vyskytují převážně v polárním vodním prostředí krve a tkáňových tekutin, jsou rychle transportovány do ledvin a eliminovány. Léčiva s takovými vlastnostmi placentou téměř neprostupují a jsou tedy při jednorázovém podání pro plod naprosto bezpečná. Pro operace v porodnictví se vybírá z nabídky suxametonium, pankuronium, vekuronium nebo atrakurium, což jsou látky, které placentou nepronikají téměř vůbec (8).

Uteroplacentární jednotka

Vlastnosti uteroplacentární jednotky, které ovlivňují prostup léku placentou, jsou průtok krve placentou, zralost placenty a placentární metabolismus léků.

Průtok krve placentou je rozhodujícím faktorem, který ovlivňuje transport léčiv do těla plodu. Uteroplacentární průtok krve se snižuje při každé kontrakci. Při normálním porodu však brzy následuje fáze zvýšeného prokrvení placenty, kdy léčivo rychle prostupuje podle koncentračního gradientu. Negativní vliv stresových hormonů a vazoaktivních látek, uvolňovaných do krve u stresovaných rodiček, na vlastní transport a prostup jiných v krvi přítomných látek placentou byl jednoznačně prokázán a potvrzen v mnoha klinických studiích (11).

Zralost placenty: difúze léků je nejpomalejší ve II. trimestru. Nejrychleji procházejí látky v I. a III. trimestru, protože v těchto obdobích je trofoblast ztenčen.

Placentární metabolismus léků: placenta disponuje enzymovým systémem, který může některé látky inaktivovat. V současnosti je klinicky potvrzena její nesporná role při biotransformaci steroidních hormonů.

Stupeň placentární difúze: placentární difúze probíhá podle Fickova zákona, který byl popsán výše (11, 16).