Encyklopedie

Lokální anestetika jsou relativně
bezpečné látky, srovnáme-li počet aplikací a počet toxických reakcí. Frekvence
toxických reakcí je velmi nízká, ačkoli koncentrace lokálních anestetik
v místě podání může být řádově tisíckrát vyšší než systémová koncentrace
nutná k vyvolání toxické reakce. Její příčinou je buď podání nadměrné
dávky lokálního anestetika do správného místa, nebo - a to častěji - podání správné dávky do
nesprávného místa (nejčastěji přímo intravenózně, intraarteriálně nebo
subarachnoidálně místo epidurálně ap.).

Toxické reakce lze rozdělit na systémové,
místní a toxické projevy specifické pro určité látky (tab. 4.2-4).

Systémové toxické reakce se mohou
projevit příznaky ze strany CNS, které obvykle nemají dlouhého trvání a dobře
reagují na léčbu, a příznaky oběhovými. Oběh je dokonce někdy jediným
postiženým systémem. Jeho poruchy vyvolané liposolubilními lokálními anestetiky
reagují na léčbu hůře a mohou skončit i fatálně. Proto je mimořádně důležitá
včasná diagnóza těchto stavů a jejich prevence.

Koncentraci lokálních anestetik
v krvi, při jejímž dosažení dojde k toxickým projevům, nelze -
podobně jako maximální dávku - stanovit absolutně (uvádí se, že ke křečím dojde
při koncentraci lidokainu v žilní krvi vyšší než 10 mg/l, u bupivakainu
vyšší než 2-4 mg/l) (10). Důležitější než celková koncentrace je však koncentrace
volné, nevázané frakce, jejíž podíl závisí kromě vazebné kapacity bílkovin i na
celkové koncentraci lokálního anestetika. Se stoupající koncentrací klesá podíl
vázané frakce (viz obr. 4.2-6).

Místní neurotoxicita a myotoxicita
lokálních anestetik obvykle nečiní větší problémy, může být částečně vysvětlena
účinkem na mitochondrie a nedostatkem energie v buňce.

Kardiotoxicita

Mechanismus kardiotoxicity je komplexní a
není dosud úplně objasněn. Předpokládá se, že na výsledném klinickém obrazu se
podílí řada složek, přičemž různí autoři zdůrazňují některou z nich:

• • působení lokálních anestetik přímo na myokard,

• – vliv na tvorbu a na vedení vzruchu,

• – vliv na inotropii,

• • působení lokálních anestetik na koronární cévy,

• • působení lokálních anestetik na CNS a jeho prostřednictvím na myokard,

• • působení lokálních anestetik na buňky hladké svaloviny    cév.

Hlavním mechanismem účinku lokálních
anestetik je blokáda sodíkových kanálů v membráně vzrušivé buňky (neuronu,
myokardu, hladké svaloviny cév). Blokáda se projeví zpomalením fáze 0 akčního
potenciálu, tj. zpomalením depolarizace. V myokardu je důsledkem zpomalení
vedení vzruchu, což se na EKG ukáže jako prodloužení intervalů PR a QRS,
v klinice AV blokády (bradykardie) a/nebo raménkové blokády. Zpomalení
vedení vzruchu může být jednosměrné, což může vytvořit podmínky pro vznik
re-entry fenoménů, a tedy tachyarytmií.

Srdeční frekvence je normálně určována
spontánní diastolickou depolarizací buněk v sinusovém uzlu, která je
podmíněna influxem kalcia do jejich nitra kalciovými kanály. Lokální anestetika
ve vysokých dávkách mohou ovlivnit i tyto kanály a vyvolávat také tímto
způsobem bradykardii.

Všechna lokální anestetika mají negativně
inotropní účinek, který stoupá s jejich liposolubilitou. Mechanismus
tohoto účinku není přesně znám, předpokládá se, že se na něm podílí - kromě
snížení dostupnosti nitrobuněčného kalcia v důsledku blokády kalciových
kanálů buněčné membrány - i snížené uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického
retikula, ale spekulovat lze i o podílu dalších mechanismů - ovlivnění ß-adrenergních receptorů,
snížení aktivity adenylátcyklázy, tj. snížení koncentrace cyklického AMP,
ovlivnění Na⁺/K⁺--ATPázy a Ca²⁺/Mg²⁺-ATPázy
a pochopitelně i blokáda sympatických vláken vedoucích k srdci při
některých typech blokád.

Bylo popsáno, že lokální anestetika
vyvolávají vazokonstrikci koronárních cév, takže ke kardiotoxicitě může
přispívat i ischemie, zvláště u tachyarytmií.

Infúzí lokálních anestetik přímo do CNS
lze také vyvolat stejné poruchy srdečního rytmu jako jejich podáním přímo do
koronárních cév.

Negativně chronotropní i inotropní účinky
lokálních anestetik na srdce jsou výrazně potencovány hypoxií, hyperkapnií a
acidózou.

Lokální anestetika působí na cévy
dvoufázově. V nízkých koncentracích vedou k vazokonstrikci, ve
vyšších koncentracích naopak k vazodilataci. Jediným lokálním anestetikem,
které se liší, je kokain, jenž nezávisle na dávce vyvolává pouze
vazokonstrikci. To je způsobeno
přebytkem noradrenalinu na synapsích, protože kokain blokuje jeho zpětné
vychytávání (re-uptake).

Shrneme-li působení lokálních anestetik
při toxické reakci po jejich přímém nitrožilním podání, bývá klinický průběh
následující: zpočátku pacient reaguje změnou chování, stěžuje si na parestezie
jazyka a kolem úst, projeví se svalové záškuby. K příznakům ze strany CNS
dojde tím dříve, čím rychleji stoupá koncentrace lokálního anestetika
v krvi. Naopak čím pomaleji stoupá, tím vyšší hladiny lokálního anestetika
v krvi je možné tolerovat bez projevu příznaků ze strany CNS. Zatím
nedochází ke změně krevního tlaku nebo je možné jeho malé zvýšení. Koncentrace
lokálních anestetik, které vedou k projevům toxicity CNS, totiž vyvolají
vzestup srdeční frekvence, krevního tlaku a srdečního výdeje úměrný stupni i trvání
křečové aktivity. Další vzestup koncentrace lokálního anestetika způsobuje
depresi oběhu. Příčinou poklesu krevního tlaku je přechodný pokles srdečního
výdeje, jenž se spontánně upraví. Je-li však koncentrace lokálního anestetika
v krvi velmi vysoká, dojde k hlubší depresi oběhu v důsledku
kombinace negativně inotropního účinku na srdce a periferní vazodilatace,
k poruchám srdečního rytmu a výsledkem je oběhové selhání a srdeční
zástava. Některé látky, jako bupivakain, však mohou vyvolat potenciálně
fatální fibrilaci komor nebo oběhové selhání bez předchozích varovných
příznaků ze strany CNS (10).

Nyström et al. (18) se zabývali průběhem
toxické reakce na i.v. podání bupivakainu u prasat. Zjistili, že krevní tlak a
srdeční frekvence se příliš neměnily až do bodu těsně před zástavou oběhu i
přes přímou depresi myokardu, která vedla ke 40% snížení minutového srdečního
objemu. Deprese myokardu byla totiž vyrovnána periferní vazokonstrikcí, která
se projevila vzestupem systémové cévní rezistence. Toto pozorování potvrdilo
výsledky předchozích studií u lidí, u nichž koncentrace bupivakainu přibližně 2
mg/l vedla k vzestupu systémové rezistence o 20-40 %. Mechanismus
vazokonstrikce vyvolané bupivakainem není znám, hypoxie by totiž vedla
k vazodilataci. Krevní tlak proto není parametrem, který by před zástavou
oběhu varoval. Na rozdíl od toho však ve studii Nyströmové došlo
k významnému ovlivnění EKG. Se stoupající koncentrací bupivakainu
v krvi se snižovala amplituda kmitu R a rozšiřoval se komplex QRS. Pokles
výšky kmitu R koreloval se snížením minutového srdečního objemu (obr. 4.2-10).
Změny na EKG se vysvětlují jednak zpomalením vedení vzruchu myokardem a jednak
zvětšením velikosti srdce. U pacientů se zvětšeným srdcem totiž bylo prokázáno,
že existuje nepřímá úměra mezi end-diastolickým objemem levé komory a amplitudou kmitu R. Na
základě těchto výsledků se jeví amplituda kmitu R a morfologie komplexu QRS na
EKG jako vhodný
parametr ke sledování v rámci prevence toxicity.

Prevence,
diagnóza a léčba toxických reakcí

Většina
toxických reakcí je způsobena náhodným intravaskulárním podáním lokálních
anestetik. Tomu je možné se většinou vyhnout opatrnou technikou, opakovanou
aspirací, pomalým a rozděleným podáváním dávky a udržováním kontaktu
s pacientem během injekce, čímž lze odhalit časné projevy toxicity.
V některých případech je užitečná testovací dávka s příměsí malého
množství adrenalinu, kdy po intravaskulárním podání můžeme zjistit vzestup
srdeční frekvence.

Diferenciálně diagnosticky je třeba
odlišit relativní předávkování lokálními anestetiky (pomalejší nástup projevů),
reakci na vazokonstrikční přísadu, vysokou subarachnoidální nebo epidurální
blokádu, alergickou reakci, vazovagální reakci, současnou jinou interní
komplikaci (infarkt myokardu, astmatický záchvat aj.).

Experimentální
způsoby terapie

Bylo prokázáno, že je obtížné upravit
poruchy rytmu a hypotenzi, protože látky zlepšující jednu z poruch často zhoršují
druhou. Byla popsána celá řada antidot lokálních anestetik. Doporučuje se
podání amrinonu, klonidinu s dobutaminem, nimodipinu, amiodaronu
s adrenalinem, MgSO₄, bretylia, angiotenzinu II, vazopresinu
aj. Základem resuscitace je však stále podávání adrenalinu ve vysokých dávkách a elektroimpulsoterapie,
tj. defibrilace výboji s vyšší energií, kardioverze a případně
kardiostimulace.

Velká pozornost se při výzkumu léčby
kardiotoxických projevů bupivakainu věnuje intralipidu, jenž je emulzí sójového
oleje ve vodě o velikosti mikrokapének tuku asi 0,5 mm. Tyto mikrokapénky v krvi
vytvářejí oddělený lipidový kompartment, který má velkou kapacitu pojímat
liposolubilní látky (rozdělovací koeficient bupivakainu mezi lipidovou a vodní
fází intralipidu je 11,9) (29). Sekvestrace bupivakainu do lipidového
kompartmentu je pravděpodobně primárním mechanismem příznivého účinku lipidů,
na němž se však mohou podílet i další mechanismy. Bupivakain může být
přednostně transportován do orgánů, které lipidy z krve vychytávají.
Podání lipidů může vést ke zvýšení produkce oxidu dusnatého (9), naopak
inhibice jeho produkce toxicitu bupivakainu zvyšuje (11). Lipidy mohou také
zvýšit dostupnost mastných kyselin v myokardu a příznivě ovlivnit produkci
ATP, která je bupivakainem inhibována. Dosud ale nejsou stanoveny ani optimální
dávky intralipidu, ani jeho koncentrace doporučené pro resuscitaci oběhových
příhod vyvolaných bupivakainem, ani není známo, zda lze lipidů využít i
v léčbě toxicity vyvolané jinými liposolubilními látkami. Také účinek
lipidů na CNS není znám. Nicméně lze doufat, že další výzkum vyústí
v konkrétní doporučení.