Farmakokinetika lokálních anestetik

Farmakokinetika je věda, která se zabývá osudem farmak v organismu, obrazně řečeno zkoumá, co organismus "udělá" s podaným lékem.

Lokální anestetika se na rozdíl od většiny ostatních léků podávají do těsné blízkosti místa svého působení. Jejich účinek začíná po průniku do nitra nervového vlákna, resp. u centrálních neuroaxiálních blokád také ovlivněním nervových buněk v dorzálních gangliích a v míše, a končí difúzí z nervového vlákna zpět extracelulárně a vstřebáním do oběhu. Rychlost nástupu účinku, jeho trvání a kvalita záleží na mnoha faktorech. Osud lokálního anestetika po podání do organismu je znázorněn na obr. 4.2-3.

Farmakokinetika nervové blokády

Lokální anestetika se v organismu pohybují třemi způsoby - šířením, difúzí a krevním oběhem.

 

Při podávání se lokální anestetikum šíří od jehly do okolí. Šíření závisí na anatomickém uspořádání prostoru a jeho výplni (tuková tkáň a řídké vazivo v epidurálním prostoru, mozkomíšní mok v subarachnoidálním prostoru, řídké vazivo se septy v nervově-cévních svazcích) a na tlaku vyvinutém při injekčním podání farmaka. V subarachnoidálním prostoru je šíření kromě toho ovlivněno baricitou použitého přípravku, resp. gravitací.

Dalším druhem pohybu je difúze podle koncentračního gradientu. Je to relativně pomalý proces, během něhož se látka průběžně ředí tkáňovým mokem, vstřebává se do lymfatického a krevního řečiště a/nebo se nespecificky hydrofobními vazbami váže na okolní tkáně. Čím je látka liposolubilnější a čím vyšší má vazbu na bílkoviny, tím dychtivěji se váže na okolní tkáně a tím více se difúze zpomaluje. Potentní lokální anestetika se navíc podávají v nízkých koncentracích, takže i koncentrační gradient pohánějící difúzi je malý.

Na průniku lokálního anestetika přes bariéry obklopující cílovou nervovou tkáň (vazivové perineurium, míšní obaly, myelinová pochva) záleží nástup účinku. Ionizovaná forma lokálního anestetika proniká skrze membrány asi 1000x hůře než neionizovaná, elektroneutrální forma (23). Průnik záleží také na rozdělovacím koeficientu látky, látky hydrosolubilní (např. morfin) nebo vysoce liposolubilní (fentanyl a zejména sufentanil) pronikají membránami hůře než látky středně liposolubilní (např. lidokain, bupivakain). Pokusy s radioaktivně značeným lidokainem při blokádě n. ischiadicus u krysy ukázaly, že se do nitra nervu dostalo jen 5 % perineurálně podané dávky (23). Pouze toto množství vyvolává žádoucí účinek, ostatních 95 % podané dávky je pro vyvolání nervové blokády "zbytečných", nicméně tato část slouží jako depo, z něhož mohou do nervového vlákna pronikat další molekuly lokálního anestetika. Prodlužuje se tak blokáda, ale tato část dávky také může působit nežádoucí a toxické projevy po přímém vstřebání do krevního oběhu.

Nervová blokáda nastupuje postupně, nejdříve jsou postižena vlákna na periferii nervového svazku, později vlákna centrální. Za ukončení blokády zodpovídá zpětná difúze z nitra nervu ven a následné vstřebání lokálního anestetika do oběhu prostřednictvím intraneurálních cév.

Systémová farmakokinetika

Systémová absorpce

 

Vstřebávání (absorpce) do krevního oběhu záleží zejména na místě podání a dále na vlastnostech lokálního anestetika (ionizace, liposolubilita, vazba na bílkoviny, vazoaktivní působení), na jeho dávce, vlivu vznikající blokády a na vlastnostech pacienta. Systémová absorpce určuje trvání blokády a pravděpodobnost systémové toxicity. Důležité farmakokinetické parametry, které absorpci popisují, jsou:

Místo podání ovlivňuje absorpci svým prokrvením a přítomností tukové a netukové tkáně. Důkazem rychlé absorpce jsou vysoké maximální koncentrace lokálního anestetika v krvi (C_max) a krátký čas jejich dosažení (t_max). Maximální koncentrace lokálního anestetika v krvi klesá při podání stejné dávky na různá místa v řadě interkostální > kaudální > epidurální > brachiální > ischiadicko-femorální blokáda. K rychlé absorpci a k vysokým koncentracím lokálních anestetik dochází také při paracervikální či pudendální blokádě a po subkutánní infiltraci vaginy (obr. 4.2-4).      

Vlastnosti lokálního anestetika - liposolubilní látky s vysokou vazbou na bílkoviny se vstřebávají do krevního oběhu poměrně pomalu, protože pomaleji disociují z vazby na bílkoviny a tuk v místě podání. Amidy se vstřebávají dvoufázově, v první (rychlejší) fázi s poločasem 8-14 min se vstřebá přibližně 30-50 % podané dávky, v druhé (pomalejší) fázi s poločasem 82-371 min se vstřebá zbývající část, vstřebávání je téměř úplné, tzn. že se vstřebá téměř 100 % podané dávky. Čas dosažení maximální koncentrace v krvi spadá do průběhu první fáze. V tuto dobu je nejvyšší riziko toxických projevů při podání nadměrné dávky do správného prostoru.

Dávka - lokální anestetika mají lineární farmakokinetiku, tzn. že se stoupající dávkou lineárně a přímo úměrně stoupá i jeho koncentrace v krvi (obr. 4.2-5).

 

Vlastnosti pacienta - srdeční výdej, distribuce krevního toku, objem krve, koncentrace vazebných proteinů ap. také spoluurčují rychlost vstřebávání a maximální koncentraci lokálního anestetika v krvi.

Distribuce

Lokální anestetika se po vstřebání do krve váží na bílkoviny, a to na a₁-kyselý glykoprotein (vysoká afinita, malá kapacita), na albumin (malá afinita, vysoká kapacita) a na erytrocyty. Rozsah vazby záleží na koncentracích obou bílkovin, na druhu lokálního anestetika i na jeho koncentraci v krvi (se stoupající koncentrací rozsah vazby klesá kvůli nasycení vazebných míst, obr. 4.2-6).

 

Alfa₁-kyselý glykoprotein (AAG) je reaktantem akutní fáze, jeho koncentrace v séru se v různých stavech významně mění. U dětí se zvyšuje od novorozeneckého věku do dospělosti a dále se pak u zdravých jedinců s přibývajícími léty již nemění, je lehce nižší u žen než u mužů. Stoupá u pacientů po operaci (významné při kontinuálních technikách analgezie lokálními anestetiky - celková koncentrace lokálních anestetik v krvi sice může stoupat, ale velikost jejich volné, tj. nevázané frakce se nemění, protože stoupá koncentrace AAG, obr. 4.2-7), po infarktu myokardu, s nádory, traumaty, zánětlivými onemocněními, a naopak klesá u pacientů s nefrotickým syndromem, v těhotenství, při terapii estrogeny (obr. 4.2-8).

 

Koncentrace albuminu v krvi se v různých klinických stavech také mění. Klesá zejména při nedostatečné výživě, u pacientů s nádory, v sepsi a v urémii.

V průběhu operačního výkonu, resp. stresu, může někdy dojít k poklesu vazby lokálních anestetik na bílkoviny, protože lokální anestetika soutěží o vazebná místa s mastnými kyselinami, jejichž koncentrace v krvi ve stresu stoupá. Vazbu lokálních anestetik na bílkoviny ovlivňují také další léky, změny pH (s klesajícím pH vazba klesá) a koncentrace iontů.

Lokální anestetika po vstřebání do oběhu procházejí plícemi, v nichž se vychytávají vzhledem k vysokému distribučnímu koeficientu plíce : krev. Vychytávání je nejvyšší u prilokainu, což přispívá k jeho bezpečnosti, dále klesá v řadě bupivakain > etidokain > lidokain. V případě pravo-levých zkratů nebo přímé injekce lokálních anestetik do a. carotis (např. při blokádě ganglion stellatum) nebo do a. vertebralis (při interskalenické blokádě) se protektivní funkce plic nemůže uplatnit.

 

Metabolismus a eliminace lokálních anestetik

Estery

Estery jsou metabolizovány esterázami v krvi (pseudocholinesteráza, esterázy erytrocytů) i v játrech. Plazmatické poločasy esterů in vitro jsou velmi krátké, pohybují se v rozmezí několika sekund (10-20 s u chloroprokainu, 40 s u prokainu) až několika minut (u dlouhodobě působícího tetrakainu). Skutečné poločasy in vivo jsou delší, což je důsledkem pomalejší absorpce, redistribuce do tkání i saturace enzymů, nicméně lze shrnout, že poločas esterů je krátký, takže i při nechtěném intravenózním podání bude toxická reakce trvat jen krátce. Toxicitou jsou však zvýšeně ohroženi pacienti s abnormálními nebo deficitními esterázami. Produkty hydrolýzy esterové vazby jsou farmakologicky neaktivní.

V metabolismu prokainu vzniká kyselina p-aminobenzoová, která může být příčinou alergických reakcí.

Amidy

Amidy se metabolizují téměř výhradně a téměř úplně v játrech různými izoenzymy systému cytochromu P-450, o něž mohou soutěžit s jinými léky. Rychlost metabolismu záleží na průtoku krve játry (nejvíce u etidokainu) a na schopnosti jaterní buňky extrahovat látku z krve a zpracovat ji (nejvíce u bupivakainu). Metabolismus lidokainu je ovlivněn oběma těmito faktory. Celkově vzato stoupají hodnoty clearance amidů z krve v řadě bupivakain < ropivakain < mepivakain < lidokain < etidokain < prilokain. Clearance prilokainu je dokonce vyšší než průtok krve játry, což svědčí o jeho extrahepatálním metabolismu.

Biotransformace amidů v játrech probíhá několika způsoby - hydroxylací aromatického jádra, N-dealkylací a hydrolýzou amidové vazby (obr. 4.2-9).

 

Zajímavou sloučeninou je MEGX (monoetylglycinxylidid) vznikající N-dealkylací při metabolismu lidokainu. Koncentrace volného MEGX v plazmě může dosahovat až 70 % koncentrace lidokainu, přičemž MEGX má asi 70% toxicitu. Tato látka se využívá pro posouzení funkce jater po transplantacích, avšak vzhledem k jednoduchosti stanovení najde možná širší uplatnění i jinde v hepatologii. MEGX může být příčinou vyšší toxicity lidokainu u kardiaků v důsledku městnání krve v játrech.

V metabolismu bupivakainu vzniká PPX (pipekolylxylidid), jenž dosahuje asi třetiny koncentrace bupivakainu v plazmě a má asi 50% toxicitu (27).

Metabolit prilokainu - o-toluidin - zodpovídá za vznik methemoglobinemie při dávkách vyšších než 600 mg. K ní může dojít i při používání přípravku EMLA u dětí mladších 3 měsíců.

Metabolity amidů se konjugují s kyselinou glukuronovou a vylučují se z organismu ledvinami.

Farmakokinetické zvláštnosti v těhotenství

V těhotenství dochází v téměř každém orgánovém systému k celé řadě fyziologických změn, které jsou způsobeny vlivem hormonů secernovaných zprvu žlutým tělískem a později placentou. Stoupá např. objem krve i plazmy, klesá koncentrace plazmatických bílkovin včetně albuminu a a₁-kyselého glykoproteinu. Mění se i citlivost vůči celkovým anestetikům (MAC halogenovaných anestetik klesá o 32-40 %) (21), ale i vůči lokálním anestetikům. K blokádě jednoho segmentu je v těhotenství potřeba nižší dávka než u netěhotných. Zpočátku se to vysvětlovalo zvýšenou náplní epidurálních plexů a tedy nižším objemem epidurálního a subarachnoidálního prostoru. Dnes se soudí, že zvýšená citlivost nervů vůči lokálním anestetikům je důsledkem zvýšené koncentrace progesteronu (4). Ta může přispět i k vyšší citlivosti myokardu vůči bupivakainu. Soudilo se, že těhotenství snižuje práh toxicity lokálních anestetik, podle výsledků posledních studií se zdá, že se jedná spíše o důsledek vzestupu volné, nevázané koncentrace lokálních anestetik v krvi při snížené vazbě na bílkoviny, jejichž koncentrace v těhotenství klesá (albumin i a₁-kyselý glykoprotein).

Přechod lokálních anestetik přes placentu

Lokální anestetika podobně jako další léky pronikají přes placentu prostou difúzí. Její rychlost se obecně řídí Fickovým zákonem (viz s. 170).

Lokální anestetika jako látky s poměrně malou molekulou (molekulová hmotnost výrazně nižší než 500) pronikají placentou dobře a rychle na rozdíl od látek s molekulovou hmotností vyšší než 500. Koncentrace lokálního anestetika v krvi plodu proto odráží velikost dávky podané matce, rychlost vstřebávání lokálního anestetika a jeho koncentraci v krvi matky, perfúzi placenty a distribuci, metabolismus a vylučování látky matkou i plodem.

Hodnota pK většiny lokálních anestetik, na níž záleží podíl jejich ionizované a neionizované frakce při daném pH, je poměrně blízká hodnotě pH v organismu, a proto změny pH mohou značným způsobem ovlivnit velikost těchto frakcí. V rovnovážném stavu jsou koncentrace neionizované formy na obou stranách placenty stejné. Dojde-li však z nějakých důvodů u plodu k acidóze, pak lokální anestetikum existuje spíše v ionizované formě, která je aktivní a která placentou nepřechází. U plodu proto může dojít ke kumulaci lokálního anestetika. Tento fenomén se označuje jako "zachycování" (ion trapping). Fetální acidóza podobně zvyšuje vstřebávání dalších bazických látek, jako jsou např. opioidy. Toxicita lokálních anestetik se u plodu projevuje stejně jako u novorozence i dospělého příznaky ze strany kardiovaskulárního systému a CNS.

Lokální anestetika se v krvi plodu vážou na bílkoviny stejně jako u matky. Narozdíl od ní má však plod relativně nízkou koncentraci a₁-kyselého glykoproteinu. Poměry plazmatických koncentrací lokálních anestetik v pupečníku a u matky jsou u jednotlivých látek: prilokain 1,0-1,1, lidokain 0,5-0,7, mepivakain 0,7, bupivakain 0,2-0,4, ropivakain přibližně 0,2, etidokain 0,2-0,3 (4).

Vylučování lokálních anestetik do mateřského mléka

Vylučování lokálních anestetik do mateřského mléka má význam např. při kontinuální epidurální analgezii po císařském řezu, kdy chce matka současně kojit, nebo v souvislosti s jinými operacemi matky provedenými v regionální anestezii v období kojení. Do nedávné doby bylo publikováno jen velmi málo prací, které se tímto problémem zabývaly.

Přechod látky do mateřského mléka záleží na její liposolubilitě, ionizaci, vazbě na bílkoviny a na molekulové hmotnosti. Ortega et al. (20) ve své studii potvrdili, že lidokain, bupivakain a jeho metabolit PPX (pipekolylxylidid) přecházejí při epidurální anestezii do mateřského mléka, v němž po 12 hodinách od začátku epidurální infúze dosahují 83 ± 38 %, 37 ± 26 %, resp. 152 ± 132 % sérových koncentrací příslušných látek. Jimi uváděné výsledky jsou vyšší než v předchozích studiích. Ke koncentracím lokálních anestetitk, které novorozenec získá přechodem přes placentu, je tedy nutno připočítat koncentrace získané z mateřského mléka. Biodostupnost lokálních anestetik po perorálním podání je však špatná, nicméně účinek prvního průchodu játry ("first-pass metabolism") je u novorozence nižší než u dospělých. Dosavadní studie ani Ortega et al. nedokázali nepříznivé účinky plynoucí z vylučování lokálních anestetik do mateřského mléka. Ortega et al. proto uzavírají, že podávání lokálních anestetik s ohledem na kojení je bezpečné.