Maligní hypertermie

Maligní hypertermie je hereditární subklinická myopatie projevující se náhlým nekontrolovatelným vznikem hypermetabolismu příčně pruhovaného kosterního svalu, většinou v souvislosti s podáním některých látek během celkové anestezie. Incidence se pohybuje kolem 1 : 5000-12 000 anestezií u dětí a 1 : 30 000-50 000 anestezií u dospělých (1). Počet vnímavých jedinců je ale zcela jistě podstatně vyšší (ne všichni podstoupí během života celkovou anestezii a řada z nich ji prodělá bez viditelných obtíží).

Od roku 1960, kdy byla maligní hypertermie poprvé popsána, bylo dokumentováno pouze 12 případů během těhotenství.

Etiologie a patogeneze

Etiologie maligní hypertermie nebyla dosud navzdory mnohaletému intenzivnímu bádání plně objasněna, nicméně všeobecná shoda panuje v tom, že bezprostřední příčinou akutního hyperkatabolismu je excesivní uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula do myoplazmy způsobené zvýšenou excitabilitou ryanodinového receptoru (vápníkový kanál v sarkoplazmatickém retikulu) (2).

Fyziologicky probíhá vlna depolarizace z nervosvalové ploténky přes transverzální tubulus na sarkoplazmatické retikulum, kde vyvolá uvolnění kalcia. Dihydropyridinový receptor umístěný ve stěně transverzálního tubulu zajišťuje jeho funkční spojení s ryanodinovým receptorem a přenáší tak vlnu depolarizace z transverzálního tubulu na ryanodinový receptor ve stěně sarkoplazmatického retikula. Depolarizace otevírá ryanodinový receptor, intracelulární koncentrace ionizovaného volného kalcia v myoplazmě stoupá z klidové hladiny 1 × 10-7mmol/l na 5 × 10-5mmol/l, což vede k odstranění troponinové inhibice z kontraktilních elementů, a tím ke svalové kontrakci (kalcium se váže na troponin, indukuje změnu jeho konformace a rotaci tak, že se na aktinu uvolní receptorová místa pro myozin). Intracelulární kalciové pumpy rychle transportují kalciové ionty zpět do sarkoplazmatického retikula a v okamžiku poklesu jejich koncentrace na klidovou hladinu dochází k relaxaci. Z toho vyplývá, že jak kontrakce, tak relaxace spotřebovávají energii v podobě ATP.

U vnímavého svalu dochází při expozici provokujícím látkám a následném snížení úrovně membránového potenciálu k protrahovanému uvolňování Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula. Hlavní příčinou se zdá být dysfunkce ryanodinového receptoru, resp. abnormality v mechanismech jeho regulace. K normálnímu vrátkování ryanodinového receptoru je např. nezbytný bílkovinný imunofilin FKBP12, který je těsně vázán na ryanodinový receptor. Je experimentálně prokázáno, že při jeho odštěpení či funkčních změnách vazby dochází k poruchám uvolňování Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula, což může jako jeden z možných mechanismů predisponovat postižený sval k maligní hypertermii (5).

V řetězci změn způsobených zvýšením intracelulární koncentrace Ca2+ a následnou protrahovanou svalovou kontrakcí dochází k dramatickému nárůstu aerobního a později i anaerobního metabolismu - asi 3x se zvyšuje spotřeba kyslíku, 15-20x roste hladina laktátu v séru, vzniká těžká metabolická acidóza.

Provokující faktory

Mezi možné provokující faktory maligní hypertermie u lidí patří především volatilní anestetika a depolarizující periferní myorelaxans suxametonium. Z inhalačních anestetik je nejpotentnějším spouštěčem maligní hypertermie halotan, po něm nepoměrně vzácněji následuje izofluran a enfluran, ale epizody maligní hypertermie byly popsány i po desfluranu a sevofluranu. Nedostatečné nebo sporné údaje řadí do podezřelé skupiny i propofol, fenotiaziny a d-tubokurarin.

Zajímavou informací je skutečnost, že u vepřů může dojít ke spuštění maligní hypertermie stresem, anoxií či tělesným pohybem. Podle některých autorů může i u lidí vzniknout maligní hypertermie při vědomí, bez vztahu k anestezii, po předávkování psychotropních sympatomimetik bývá některými autory považována i za jednu z příčin syndromu náhlé dětské smrti (3). Výzkum na tomto poli nadále pokračuje.

Klinický obraz

Existuje široké spektrum forem maligní hypertermie od těžkých případů, které bez neodkladné léčby vedou ke smrti či trvalým zdravotním následkům, až k formám lehkým, které pacienti mnohdy prodělají bez povšimnutí či stanovení správné diagnózy.

Začátek maligní hypertermie může být rychlý, částečně již během úvodu do anestezie s použitím inhalačních anestetik či suxametonia, ale její nástup může být i o několik hodin opožděn, až do pooperačního období (zvláště při lehké hypotermii, užití barbiturátů, trankvilizérů či nedepolarizujících relaxancií). Nejčastěji dochází k vývoji příznaků ještě na operačním sále.

Úvodním příznakem bývá u některých pacientů spazmus maseterů po paralytické dávce suxametonia. Postupně začíná narůstat ETCO2 jako nejsenzitivnější indikátor potenciální maligní hypertermie (2-3x při konstantních ventilačních parametrech) - vzestup může nastat velmi rychle nebo během 10-20 minut. Je to důsledek hypermetabolismu svalových vláken spouštějící adrenergní reakci organismu. Následuje rychlý vzestup tělesné teploty, vzestup TK a srdeční frekvence, při spontánním dýchání tachypnoe, což se nejčastěji vysvětluje nedostatečnou hloubkou anestezie a může tak vést k podání další dávky provokující látky. Varovným příznakem případů s těžším průběhem bývá celotělová svalová ztuhlost (jež je nejspecifičtějším příznakem maligní hypertermie), která je provázena dalším prohlubováním už kombinované metabolické a respirační acidózy. Ta může způsobit fatální srdeční arytmii. Masivní rozpad svalových buněk a počátek ireverzibilní fáze oběhového šoku signalizuje výrazná hyperkalémie a myoglobinémie. Aspekcí zjistíme mramorový vzhled kůže a cyanózu. Hypertermie je obyčejně již pozdním příznakem, při abortivních formách je minimální, při formách fulminantních s rychlým vznikem těžké acidózy a šokového stavu se zase zpravidla nestihne manifestovat.

Srdeční výdej a extrakce kyslíku v myokardu se podstatně zvyšují v důsledku zvýšené hladiny cirkulujících katecholaminů. Metabolické změny v mozku jsou pasivním odrazem systémových změn, normální průtok mozkem zůstává zachován. Pozdní komplikace zahrnují DIC (během horečky, acidózy, hypoxie a hypoperfúze dochází k uvolnění tkáňového tromboplastinu) a myoglobinurii - oba tyto stavy mohou být doprovázeny oligurickým selháním ledvin.

Jelikož zatím nebyl dokumentován ani jeden případ maligní hypertermie během porodu, neexistují ani žádné údaje o ovlivnění plodu během probíhajícího záchvatu. Důvodně se však můžeme domnívat, že dochází k těžké fetální acidóze, zhoršené uteroplacentární výměně (sekundárně v důsledku mateřské aktivace sympatiku) a fetální hypoxii.

Překonaná epizoda maligní hypertermie může zanechat trvalé následky, nejčastěji jde o multifaktoriální poškození ledvin s trvalou renální insuficiencí. Benigním a dočasným následkem onemocnění bývá otok a citlivost svalů při palpaci.

Léčba

Úspěch léčby maligní hypertermie je jednoznačně závislý na včasné diagnóze, neboť s postupným rozvojem patofyziologických mechanismů dochází k ireverzibilním změnám terapeuticky již špatně ovlivnitelným. Stanovení diagnózy je přitom často obtížnější než terapie sama.

Specifickým lékem je dantrolen, derivát difenylhydantoinu, který inhibuje uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula bez ovlivnění jeho zpětného vstřebávání. Pravděpodobně působí na úrovni dihydropyridinového receptoru, a to tak, že blokuje přenos membránového potenciálu dále na receptor ryanodinový. Před zavedením dantrolenu (1979) byla mortalita při krizích maligní hypertermie 60-80 %, byla-li léčba oddalována na dobu více než 2 hodin, pak zemřeli téměř všichni pacienti. Dle různých zdrojů klesla úmrtnost v devadesátých letech pod 5 %.

Při vyslovení podezření na maligní hypertermii je třeba přivolat pomoc, rychlá a razantní léčba vyžaduje více rukou. Je nutno okamžitě ukončit přívod volatilních inhalačních anestetik a suxametonia, co nejrychleji by měl být ukončen i operační výkon. Součásti dýchacího okruhu ani absorbér CO2 se nemusí měnit, neboť obsahují daleko menší množství anestetika, než kolik je ho obsaženo v těle pacienta. Zahajujeme hyperventilaci 100% kyslíkem s vysokým průtokem (alespoň 10 l/min). Dantrolen aplikujeme v dávce 2,5 mg/kg i.v. jako počáteční bolus, možno opakovat po 15 minutách až do ústupu příznaků (vzestup ETCO2, tachykardie, svalová ztuhlost, vzestup tělesné teploty). Doporučovanou maximální dávku 10 mg/kg je v nutných případech možno překročit. Další terapeutické zásahy jsou již symptomatické: aplikujeme NaHCO3 pouze ke zmírnění excesivní metabolické acidózy, pacientku aktivně chladíme za kontinuální monitorace teploty tělesného jádra (pozor na hypotermii!) - podáváme i.v. chladné roztoky (fyziologický roztok, ne Ringer-laktát), můžeme provést laváž žaludku, močového měchýře, rekta, event. dutiny břišní či hrudní, chladíme povrch těla fénem či chladící přikrývkou.

Arytmie obvykle spontánně ustoupí v souvislosti s korekcí acidózy a hyperkalémie. Přetrvává-li či je-li život ohrožující, doporučují se standardní antiarytmika s výjimkou blokátorů vápníkových kanálů (ve spojení s dantrolenem mohou vést k fatální hyperkalémii a kardiovaskulárnímu kolapsu).

Hyperkalémie je běžná, k její korekci by mělo dojít hyperventilací a terapií acidózy, dále podáváme i.v. glukózu s inzulinem (12 j. v 250 ml 10% glukózy) a CaCl2 (5 mg/kg).

Minimální výši diurézy je třeba udržovat na 2 ml/kg/h (hydratace, manitol, furosemid), žádoucí je sledování centrálního žilního tlaku (CVT, CVP). Monitorujeme ETCO2, hladinu krevních plynů, K+, Ca2+ v séru, koagulační parametry (hrozí vznik DIC).

V postakutní fázi se doporučuje sledovat pacienta na JIP minimálně 24 hodin po příhodě (relaps nastává až ve 25 % případů, projevuje se anxiozitou, svalovou ztuhlostí, anurií a hyperkalémií). Dále podáváme dantrolen v dávce 4 mg/kg i.v. 24-48 hodin po příhodě, od perorálního užití dantrolenu se ustoupilo pro jeho nestandardní vstřebávání z GIT. Monitorujeme teplotu tělesného jádra, hladiny kreatinkinázy a izoenzymů CK, CK-MB, K+, Ca2+ a myoglobinu v séru a moči, krevní plyny, koagulační parametry až do doby jejich plné normalizace.

Pacienta poučíme o proběhlé příhodě, je žádoucí vybavit ho i písemným záznamem.

Péče o pacienta vnímavého k maligní hypertermii

Předoperační diagnostika

Diagnózu syndromu maligní hypertermie, resp. vnímavosti k maligní hypertermii, můžeme s jistotou stanovit pouze po proběhlé příhodě nebo v případě, že se tato komplikace již vyskytla v příbuzenstvu pacienta. U těchto pacientů je zlatým standardem a v podstatě i jediným uznaným laboratorním testem v diagnostice maligní hypertermie provedení svalové biopsie z m. quadriceps femoris a následného kontrakčního kofeino-halotanového testu. Tento test dosahuje vysoké senzitivity (až 97 %) a specificity (asi 75 %) (4), přesto nemůže být používán pro screening maligní hypertermie kvůli její nízké prevalenci v populaci a kvůli technické náročnosti tohoto testu.

Jiný směr v diagnostice představuje určení genetických zákonitostí s případným vyšetřováním genomu pacienta, spíše se ale jedná o problém vzdálenější budoucnosti. Zatímco u vepřů je sklon k maligní hypertermii určen ve 100 % chromosomálním lokusem pro ryanodinový receptor na chromosomu 6 (jedná se o jednobodovou mutaci) a dědí se autosomálně recesivně, u lidí se různé mutace genu pro ryanodinový receptor (chromosom 19) vyskytují jen asi u 50 % vnímavých pacientů (doposud bylo popsáno minimálně devět takových mutací). Mnohé genetické studie popisují vztah maligní hypertermie k různým dalším lokusům, což předpovídá pravděpodobnou širokou heterogenitu onemocnění. Dědičnost je autosomálně dominantní.

Předoperační příprava

Je-li možno, vyjmeme z anesteziologického přístroje odpařovač, případně ho alespoň nastavíme do vypnuté pozice. V každém případě bychom měli použít nový dýchací okruh nekontaminovaný inhalačním anestetikem: minimálně 20 minut ho promýváme čistým kyslíkem o vysokém příkonu (se zapnutým ventilátorem).

Předoperačně odebereme hladinu CK, hemoglobin, počet destiček a mineralogram. Žádoucí je poučit sálový personál o postupu v případě vzniku maligní hypertenze. Na každém operačním sále by měla být na viditelném místě informace o uložení dantrolenu.

Profylaxe dantrolenem se provádí až po individuálním posouzení každého případu, u většiny disponovaných pacientů se nedoporučuje. Rozhodneme-li se pro ni, podává se 2,5 mg/kg 30 minut před začátkem anestezie (zásadně i.v.). Pro výkony v neuroaxiální/regionální anestezii není nutno profylaxi podávat vůbec.

V premedikaci je kladen největší důraz na minimalizaci stresu jako možného spouštěče maligní hypertermie - je možno použít diazepam, flunitrazepam, midazolam, opioidy i atropin.

Opatření během operace

Metodami první volby jsou svodná, regionální či lokální anestezie. U pacientů, u kterých nelze těchto způsobů užít, je metodou druhé volby anestezie celková.

Mezi bezpečné léky řadíme barbituráty, benzodiazepiny, opioidy, propofol, ketamin, etomidát, N2O, pankuronium, atrakurium, vekuronium, pipekurium, mivakurium a doxakurium.

Zásadně se musíme vyvarovat použití všech volatilních anestetik a suxametonia.

U všech pacientek vnímavých k maligní hypetermii je nutná kontinuální monitorace krevního tlaku, tělesné teploty, EKG, pulsní oxymetrie, kapnometrie či kapnografie, vhodné je i invazivní měření TK a CVP. Současný fetální monitoring je také nutný, změny v srdeční frekvenci plodu mohou znamenat vznikající acidózu mateřského vnitřního prostředí.

Kontraindikované jsou přípravky s kalciem, digitalis, blokátory kalciových kanálů, b2-sympatomimetika jako terbutalin nebo ritodrin, ergotaminové preparáty. Katecholaminy by měly být použity jen v případě nezbytně nutném, vazopresorem volby je efedrin.

Při porodu je situace obdobná. Protože stres může hrát významnou roli v genezi maligní hypertenze a protože porod je jasným faktorem vyvolávajícím stres, je nutné zajistit pacientce po celou dobu porodu největší možný komfort. Nejlepší metodou v dnešní době je porod s epidurální analgezií. Nezbytná je v tomto případě dostatečná preemptivní volumoterapie (1-2 litry krystaloidů i.v.) jako prevence následné hypotenze a nutnosti podávat vazopresory, nutná je samozřejmě i kontinuální monitorace vitálních funkcí během porodu k rozpoznání časných příznaků maligní hypertenze (EKG, axilární tělesná teplota, pulzní oxymetrie, TK, kontrola barvy moči, fetální monitoring). Alternativami k epidurální porodní analgezii je subarachnoidální analgezie s hyperbarickým lidokainem či bupivakainem nebo oboustranná pudendální blokáda s chloroprokainem či lidokainem, která se ovšem kvalitou analgetického účinku oběma předchozím nemůže vyrovnat.

Pro císařký řez je jednoznačnou metodou volby epidurální anestezie, opět s preemptivním podáním asi 2 litrů krystaloidů i.v. (jako prevence hypotenze). V případě, že je pacientka febrilní, porod je protrahovaný a pacientkou je špatně snášen, je lepší preventivně aplikovat dantrolen. Po jeho podání však může dojít k děložní atonii neovlivnitelné kalciem, což může v těžkých případech vyústit až v hysterektomii pro nekontrolovatelné poporodní krvácení (ergotaminové preparáty jsou kontraindikovány!).

Maligní hypertermie je naštěstí během těhotenství a porodu velmi vzácná příhoda s pouze 12 v literatuře dokumentovanými případy. Na druhou stranu ale není v těhotenství vzácnou příhodou mezi pacientkami vnímavými k maligní hypertermii, proto je nutno znát správný postup při jejich ošetřování. Rapidní pokles mortality na krize maligní hypertermie znamenalo zavedení dantrolenu, přesto ale i dnes, při pozdní nebo nesprávné diagnostice maligní hypertermie, může dojít k fatálnímu průběhu s letálním koncem. Péče o k maligní hypertermii vnímavou gravidní pacientku i postup při řešení již vzniklé příhody vyžaduje týmovou spolupráci porodníka, anesteziologa i neonatologa.