Velikost, tvar a struktura molekuly lokálních anestetik určují jejich fyzikálně-chemické vlastnosti, z nichž vyplývají klinické vlastnosti a vhodné indikace (tab. 4.2-2).
Molekuly běžně užívaných lokálních anestetik (obr. 4.2-1) se skládají ze tří typických součástí - z liposolubilní části, ze spojovacího řetězce a z hydrosolubilní části. Liposolubilní částí je aromatické, tzn. od benzenu odvozené jádro. Podle vazby obsažené ve spojovacím řetězci se lokální anestetika rozdělují na dvě hlavní skupiny - na estery (s vazbou -COOC-) a na amidy (s vazbou -CONH-). Hydrosolubilní část molekuly obsahuje nejčastěji terciární aminoskupinu, která má schopnost přijmout proton, jenž s sebou nese kladný náboj. Látka se tím ionizuje, stává se elektricky nabitou a zvyšuje se její rozpustnost ve vodě.
Lokální anestetika lze podle přítomnosti asymetrického uhlíku (atom uhlíku, jenž nese čtyři různé funkční skupiny) v molekule rozdělit na látky chirální, tj. opticky aktivní (většina lokálních anestetik), a achirální (lidokain). Chirální látky syntetizované uměle existují ve dvou zrcadlových formách, které tvoří racemickou směs (obsahuje 50 % pravotočivé a 50 % levotočivé formy). Chirální látky vyskytující se přirozeně obsahují obvykle pouze jednu formu, protože vznikají působením enzymů, jejichž reakce jsou stereospecifické. Formy chirálních látek se označují jako enantiomery, resp. jako optické izomery. Mají někdy různé farmakologické a farmakokinetické vlastnosti, což může mít klinický význam. Ropivakain a levobupivakain jsou přípravky tvořené čistými izolovanými S-(-) formami, které mají delší trvání účinku a nižší toxicitu než zrcadlové R-(+) formy těchto látek.
Fyzikálně-chemické a klinické vlastnosti lokálních anestetik
Fyzikálně-chemické vlastnosti lokálních anestetik (zejména liposolubilita, ionizace a vazba na bílkoviny) určují jejich klinické chování a vlastnosti (potence, rychlost nástupu a délka trvání účinku, toxicita).
Rozpustnost lokálních anestetik v tucích - liposolubilita - se vyjadřuje rozdělovacím koeficientem mezi vodní a tukovou fázi. Jeho hodnota záleží na použitém systému (např. n-heptan/voda, n-oktanol/voda, resp. pufr), a proto je třeba dát pozor při srovnávání vlastností lokálních anestetik z různých literárních pramenů. Velmi obecně a zjednodušeně lze říci, že se stoupající liposolubilitou roste potence látky, trvání účinku i toxicita.
Lokální anestetika existují ve dvou formách - v ionizované, elektricky nabité, a v neionizované, elektroneutrální formě. Jejich podíl záleží na disociační konstantě pK a na pH roztoku, resp. prostředí, v němž se lokální anestetikum nachází. Disociační konstanta je rovna hodnotě pH, při níž je mezi oběma formami v roztoku rovnováha, tzn. že 50 % látky je v ionizované a 50 % v neionizované formě. Čím vyšší je hodnota pK, tím je látka silnější bází, tj. tím větší má schopnost přijmout proton a ionizovat se, tzn. že tím větší díl podané dávky existuje při pH tělesných tekutin kolem 7,4 v ionizované formě. Ionizovaná forma je více rozpustná ve vodě, neionizovaná forma je naopak více rozpustná v tucích. K vyvolání blokády jsou nutné obě formy, protože v neionizované formě pronikají lokální anestetika membránami, kdežto v ionizované formě účinkují.
Liposolubilita a ionizace jsou dva z faktorů, které určují rychlost nástupu účinku. Zjednodušeně platí, že čím více je látka liposolubilní, tím lépe proniká biologickými membránami, protože ty se skládají z 90 % lipidů a z 10 % bílkovin. Na druhé straně však tím více látky může být pohlceno v lipidové části membrány. Stupeň ionizace záleží na disociační konstantě pK a na pH prostředí. Čím nižší je hodnota disociační konstanty, tím více látky se vyskytuje v neionizované formě, o níž se předpokládá, že membránami difunduje volně, a tím rychlejší je tedy nástup účinku. V praxi se však uplatňují ještě další faktory, jako např. geometrické uspořádání molekuly. Rychlost difúze látek popisuje Fickův zákon:
Difúzní a rozdělovací koeficient jsou dány druhem látky, a proto je lze pro zjednodušení sloučit. Difúzní koeficient je nepřímo úměrný druhé odmocnině z molekulové hmotnosti látky.
Molekulové hmotnosti běžně používaných lokálních anestetik se pohybují v rozmezí 220-288 D, což znamená, že rozdíly v rychlosti difúze plynoucí z různé velikosti molekul jsou poměrně malé, a proto klinicky nevýznamné. Daleko lépe lze rychlost difúze ovlivnit změnou koncentračního gradientu látky, ale všechna lokální anestetika, zejména liposolubilní, se podávají jen v nízké, obvykle 0,5%-1,0% koncentraci.
Na obou stranách membrány, přes niž lokální anestetikum difunduje, může být rozdílné pH, a proto se celková koncentrace lokálního anestetika může v obou kompartmentech lišit. V místech s nižším pH bude jeho celková koncentrace vyšší. Tento jev se označuje jako "zachycování" (trapping). Z hlediska klinického stavu k němu dochází např. v žaludku, kam se lokální anestetika dostávají difúzí z krevního oběhu, ale především v plodu, u kterého se rozvíjí fetální acidóza.
Vazba na proteiny je hlavní faktor, který určuje trvání účinku lokálního anestetika. Ukazuje se, že liposolubilnější látky mají také vyšší vazbu na bílkoviny, což svědčí o tom, že vazebné síly jsou převážně hydrofobní a že vazba na bílkoviny je vyšší při vyšším pH (pro nižší ionizaci látky). Vyšší vazba na bílkoviny znamená nižší volnou frakci, a to znamená i nižší efektivní koncentrační gradient pro difúzi látky. Na buněčné membráně se tedy vytváří dynamická rovnováha mezi koncentracemi nevázané a neionizované látky, ale celkové koncentrace látky (frakce vázané na bílkoviny + volné frakce) záleží na relativní vazebné kapacitě bílkovin a na pH na obou stranách membrány. Tento mechanismus významně ovlivňuje distribuci lokálních anestetik přes placentu.
S liposolubilitou a s ionizací úzce souvisí rozpustnost lokálních anestetik ve vodě. Je nepřímo úměrná liposolubilitě a přímo úměrná stupni ionizace. Má význam pro adjustaci přípravků lokálních anestetik a pro jejich stabilitu ve vodném prostředí organismu. Precipitace lokálních anestetik totiž může vést k jejich nadměrné lokální koncentraci, a to může být příčinou místních toxických projevů, např. neurotoxicity nebo myotoxicity. Benzokain, jediné lokální anestetikum bez hydrosolubilní aminoskupiny, je ve vodě téměř nerozpustný, a proto se používá jen k topické anestezii kůže. Báze ostatních lokálních anestetik jsou ve vodě rozpustné jen málo, a proto jsou lokální anestetika v přípravcích obsažena nejčastěji ve formě solí, obvykle chloridů. K zajištění stability je jejich pH kyselé, pohybuje se v rozmezí 4,4-6,4 u amidů, u esterů i níže, až 2,8. Karbonace lokálních anestetik (příměs CO2) nebo příměs bikarbonátu zvýší pH roztoku, v němž proto stoupne podíl neionizované formy lokálního anestetika, čímž se sice urychlí nástup účinku, ale může přitom dojít k vysrážení báze lokálního anestetika z roztoku, tzn. že se snižuje stabilita přípravku. Fyzikálně-chemické a klinické vlastnosti často používaných lokálních anestetik jsou uvedeny v tab. 4.2-3.
