Toxicita lokálních anestetik

Lokální anestetika jsou relativně bezpečné látky, srovnáme-li počet aplikací a počet toxických reakcí. Frekvence toxických reakcí je velmi nízká, ačkoli koncentrace lokálních anestetik v místě podání může být řádově tisíckrát vyšší než systémová koncentrace nutná k vyvolání toxické reakce. Její příčinou je buď podání nadměrné dávky lokálního anestetika do správného místa, nebo - a to častěji - podání správné dávky do nesprávného místa (nejčastěji přímo intravenózně, intraarteriálně nebo subarachnoidálně místo epidurálně ap.).

Toxické reakce lze rozdělit na systémové, místní a toxické projevy specifické pro určité látky (tab. 4.2-4).

Systémové toxické reakce se mohou projevit příznaky ze strany CNS, které obvykle nemají dlouhého trvání a dobře reagují na léčbu, a příznaky oběhovými. Oběh je dokonce někdy jediným postiženým systémem. Jeho poruchy vyvolané liposolubilními lokálními anestetiky reagují na léčbu hůře a mohou skončit i fatálně. Proto je mimořádně důležitá včasná diagnóza těchto stavů a jejich prevence.

Koncentraci lokálních anestetik v krvi, při jejímž dosažení dojde k toxickým projevům, nelze - podobně jako maximální dávku - stanovit absolutně (uvádí se, že ke křečím dojde při koncentraci lidokainu v žilní krvi vyšší než 10 mg/l, u bupivakainu vyšší než 2-4 mg/l) (10). Důležitější než celková koncentrace je však koncentrace volné, nevázané frakce, jejíž podíl závisí kromě vazebné kapacity bílkovin i na celkové koncentraci lokálního anestetika. Se stoupající koncentrací klesá podíl vázané frakce (viz obr. 4.2-6).

Místní neurotoxicita a myotoxicita lokálních anestetik obvykle nečiní větší problémy, může být částečně vysvětlena účinkem na mitochondrie a nedostatkem energie v buňce.

Kardiotoxicita

Mechanismus kardiotoxicity je komplexní a není dosud úplně objasněn. Předpokládá se, že na výsledném klinickém obrazu se podílí řada složek, přičemž různí autoři zdůrazňují některou z nich:

• • působení lokálních anestetik přímo na myokard,

• – vliv na tvorbu a na vedení vzruchu,

• – vliv na inotropii,

• • působení lokálních anestetik na koronární cévy,

• • působení lokálních anestetik na CNS a jeho prostřednictvím na myokard,

• • působení lokálních anestetik na buňky hladké svaloviny    cév.

Hlavním mechanismem účinku lokálních anestetik je blokáda sodíkových kanálů v membráně vzrušivé buňky (neuronu, myokardu, hladké svaloviny cév). Blokáda se projeví zpomalením fáze 0 akčního potenciálu, tj. zpomalením depolarizace. V myokardu je důsledkem zpomalení vedení vzruchu, což se na EKG ukáže jako prodloužení intervalů PR a QRS, v klinice AV blokády (bradykardie) a/nebo raménkové blokády. Zpomalení vedení vzruchu může být jednosměrné, což může vytvořit podmínky pro vznik re-entry fenoménů, a tedy tachyarytmií.

Srdeční frekvence je normálně určována spontánní diastolickou depolarizací buněk v sinusovém uzlu, která je podmíněna influxem kalcia do jejich nitra kalciovými kanály. Lokální anestetika ve vysokých dávkách mohou ovlivnit i tyto kanály a vyvolávat také tímto způsobem bradykardii.

Všechna lokální anestetika mají negativně inotropní účinek, který stoupá s jejich liposolubilitou. Mechanismus tohoto účinku není přesně znám, předpokládá se, že se na něm podílí - kromě snížení dostupnosti nitrobuněčného kalcia v důsledku blokády kalciových kanálů buněčné membrány - i snížené uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula, ale spekulovat lze i o podílu dalších mechanismů - ovlivnění ß-adrenergních receptorů, snížení aktivity adenylátcyklázy, tj. snížení koncentrace cyklického AMP, ovlivnění Na⁺/K⁺--ATPázy a Ca²⁺/Mg²⁺-ATPázy a pochopitelně i blokáda sympatických vláken vedoucích k srdci při některých typech blokád.

Bylo popsáno, že lokální anestetika vyvolávají vazokonstrikci koronárních cév, takže ke kardiotoxicitě může přispívat i ischemie, zvláště u tachyarytmií.

Infúzí lokálních anestetik přímo do CNS lze také vyvolat stejné poruchy srdečního rytmu jako jejich podáním přímo do koronárních cév.

Negativně chronotropní i inotropní účinky lokálních anestetik na srdce jsou výrazně potencovány hypoxií, hyperkapnií a acidózou.

Lokální anestetika působí na cévy dvoufázově. V nízkých koncentracích vedou k vazokonstrikci, ve vyšších koncentracích naopak k vazodilataci. Jediným lokálním anestetikem, které se liší, je kokain, jenž nezávisle na dávce vyvolává pouze vazokonstrikci. To je způsobeno přebytkem noradrenalinu na synapsích, protože kokain blokuje jeho zpětné vychytávání (re-uptake).

Shrneme-li působení lokálních anestetik při toxické reakci po jejich přímém nitrožilním podání, bývá klinický průběh následující: zpočátku pacient reaguje změnou chování, stěžuje si na parestezie jazyka a kolem úst, projeví se svalové záškuby. K příznakům ze strany CNS dojde tím dříve, čím rychleji stoupá koncentrace lokálního anestetika v krvi. Naopak čím pomaleji stoupá, tím vyšší hladiny lokálního anestetika v krvi je možné tolerovat bez projevu příznaků ze strany CNS. Zatím nedochází ke změně krevního tlaku nebo je možné jeho malé zvýšení. Koncentrace lokálních anestetik, které vedou k projevům toxicity CNS, totiž vyvolají vzestup srdeční frekvence, krevního tlaku a srdečního výdeje úměrný stupni i trvání křečové aktivity. Další vzestup koncentrace lokálního anestetika způsobuje depresi oběhu. Příčinou poklesu krevního tlaku je přechodný pokles srdečního výdeje, jenž se spontánně upraví. Je-li však koncentrace lokálního anestetika v krvi velmi vysoká, dojde k hlubší depresi oběhu v důsledku kombinace negativně inotropního účinku na srdce a periferní vazodilatace, k poruchám srdečního rytmu a výsledkem je oběhové selhání a srdeční zástava. Některé látky, jako bupivakain, však mohou vyvolat potenciálně fatální fibrilaci komor nebo oběhové selhání bez předchozích varovných příznaků ze strany CNS (10).

Nyström et al. (18) se zabývali průběhem toxické reakce na i.v. podání bupivakainu u prasat. Zjistili, že krevní tlak a srdeční frekvence se příliš neměnily až do bodu těsně před zástavou oběhu i přes přímou depresi myokardu, která vedla ke 40% snížení minutového srdečního objemu. Deprese myokardu byla totiž vyrovnána periferní vazokonstrikcí, která se projevila vzestupem systémové cévní rezistence. Toto pozorování potvrdilo výsledky předchozích studií u lidí, u nichž koncentrace bupivakainu přibližně 2 mg/l vedla k vzestupu systémové rezistence o 20-40 %. Mechanismus vazokonstrikce vyvolané bupivakainem není znám, hypoxie by totiž vedla k vazodilataci. Krevní tlak proto není parametrem, který by před zástavou oběhu varoval. Na rozdíl od toho však ve studii Nyströmové došlo k významnému ovlivnění EKG. Se stoupající koncentrací bupivakainu v krvi se snižovala amplituda kmitu R a rozšiřoval se komplex QRS. Pokles výšky kmitu R koreloval se snížením minutového srdečního objemu (obr. 4.2-10). Změny na EKG se vysvětlují jednak zpomalením vedení vzruchu myokardem a jednak zvětšením velikosti srdce. U pacientů se zvětšeným srdcem totiž bylo prokázáno, že existuje nepřímá úměra mezi end-diastolickým objemem levé komory a amplitudou kmitu R. Na základě těchto výsledků se jeví amplituda kmitu R a morfologie komplexu QRS na EKG jako vhodný parametr ke sledování v rámci prevence toxicity.

Prevence, diagnóza a léčba toxických reakcí

Většina toxických reakcí je způsobena náhodným intravaskulárním podáním lokálních anestetik. Tomu je možné se většinou vyhnout opatrnou technikou, opakovanou aspirací, pomalým a rozděleným podáváním dávky a udržováním kontaktu s pacientem během injekce, čímž lze odhalit časné projevy toxicity. V některých případech je užitečná testovací dávka s příměsí malého množství adrenalinu, kdy po intravaskulárním podání můžeme zjistit vzestup srdeční frekvence.

Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit relativní předávkování lokálními anestetiky (pomalejší nástup projevů), reakci na vazokonstrikční přísadu, vysokou subarachnoidální nebo epidurální blokádu, alergickou reakci, vazovagální reakci, současnou jinou interní komplikaci (infarkt myokardu, astmatický záchvat aj.).

Experimentální způsoby terapie

Bylo prokázáno, že je obtížné upravit poruchy rytmu a hypotenzi, protože látky zlepšující jednu z poruch často zhoršují druhou. Byla popsána celá řada antidot lokálních anestetik. Doporučuje se podání amrinonu, klonidinu s dobutaminem, nimodipinu, amiodaronu s adrenalinem, MgSO₄, bretylia, angiotenzinu II, vazopresinu aj. Základem resuscitace je však stále podávání adrenalinu ve vysokých dávkách a elektroimpulsoterapie, tj. defibrilace výboji s vyšší energií, kardioverze a případně kardiostimulace.

Velká pozornost se při výzkumu léčby kardiotoxických projevů bupivakainu věnuje intralipidu, jenž je emulzí sójového oleje ve vodě o velikosti mikrokapének tuku asi 0,5 mm. Tyto mikrokapénky v krvi vytvářejí oddělený lipidový kompartment, který má velkou kapacitu pojímat liposolubilní látky (rozdělovací koeficient bupivakainu mezi lipidovou a vodní fází intralipidu je 11,9) (29). Sekvestrace bupivakainu do lipidového kompartmentu je pravděpodobně primárním mechanismem příznivého účinku lipidů, na němž se však mohou podílet i další mechanismy. Bupivakain může být přednostně transportován do orgánů, které lipidy z krve vychytávají. Podání lipidů může vést ke zvýšení produkce oxidu dusnatého (9), naopak inhibice jeho produkce toxicitu bupivakainu zvyšuje (11). Lipidy mohou také zvýšit dostupnost mastných kyselin v myokardu a příznivě ovlivnit produkci ATP, která je bupivakainem inhibována. Dosud ale nejsou stanoveny ani optimální dávky intralipidu, ani jeho koncentrace doporučené pro resuscitaci oběhových příhod vyvolaných bupivakainem, ani není známo, zda lze lipidů využít i v léčbě toxicity vyvolané jinými liposolubilními látkami. Také účinek lipidů na CNS není znám. Nicméně lze doufat, že další výzkum vyústí v konkrétní doporučení.