Změny hemostázy v těhotenství a v šestinedělí

V těhotenství a v šestinedělí se vrozené a získané poruchy hemostázy mohou projevit buď krvácením, nebo častěji jako trombózy v arteriálním a žilním řečišti těhotné ženy nebo fetoplacentární jednotky. Podle statistických údajů je nyní v České republice trombembolismus častější příčinou smrtelných příhod v těhotenství a v šestinedělí než krvácení, včetně syndromu diseminované intravaskulární koagulace (dále syndrom DIC) (27). Nakonec i tento porodníky obávaný syndrom vlastně začíná jako hyperkoagulační stav.

V arteriálním systému vyvolává trombofilii aktivace destiček. Vede k tomu uvolnění trombinu, nebo styk destiček se "smáčivým" povrchem obnažených vláken kolagenu, ke kterému dojde po traumatickém narušení cévní stěny. Fyziologicky k tomu dochází po odloučení placenty při porodu. Na zástavě arteriálního krvácení se zde podílí i komprese arterií při retrakci dělohy.

Patologickou aktivaci destiček v krevním oběhu fetomaternální jednotky při preeklampsii může vyvolat "smykový" a tlakový stres, který zde na trombocyty a endotel působí po průtoku krve zúženými spirálovitými arteriemi placenty. Při preeklampsii je zúžení cévního průsvitu způsobeno hyalinní přestavbou cévní stěny, a jejím koncentrickým ztluštěním, které je také označováno jako arterioloskleróza (19). Tyto změny patrně vyvolávají protilátky proti HLA-antigenům plodu, které tvoří imunitní systém těhotné ženy. Ty v místě své reakce s endotelem placentárních arteriol vyvolají akumulaci makrofágů a aktivaci komplementu. Dojde k perivaskulárnímu zánětu s následnou fibrózní přestavbou, která vede k vazivovému ztluštění cévní stěny, a tím k zúžení cévního lumen. Proliferaci fibroblastů, endotelií a buněk hladké svaloviny potencuje destičkový růstový faktor (PDGF - platelet derived growth factor), uvolněný z aktivovaných destiček a stresovaného endotelu. Tato cévní porucha, spojená s výskytem četných trombóz v postižených arteriolách, pak vede k ischémii, spojené s retardací růstu plodu, nebo vyústí v eklamptický záchvat (6, 12).

Aktivované destičky mají snahu přichytit se k cévní stěně. K tomu dochází po spojení povrchových destičkových glykoproteinů (GP) Ib-IX s von Willebrandovým faktorem, který je produkován stresovaným endotelem. V druhé fázi pak v destičkách dochází k syntéze tromboxanu TXA2 s "de novo" expresí destičkových glykoproteinů IIb/IIIa, na které se navazuje fibrinogen. To vede ke shlukování destiček mezi sebou a k vytvoření destičkového trombu (28).

Při preeklampsii se na vzniku destičkových trombů podílí i zvýšené uvolňování endotelinu, které zde není kompenzováno přirozeným vazodilatačním agens - NO (oxidem dusnatým), a dále faktoru aktivujícího destičky (PAF - platelet activating factor) ze stresovaného endotelu.

V žilním systému podporuje trombogenezi zpomalení krevního toku a hyperkoagulace, způsobená na jedné straně nadbytkem koagulačních faktorů a na straně druhé nedostatkem jejich přirozených inhibitorů. Jedná se o snížení hladiny antitrombinu III (AT III), který inhibuje nadbytečný trombin a aktivovaný faktor Xa, dále proteinu C (PC) a proteinu S (PS), které zpětnovazebně inhibují aktivovaný faktor Va a faktor VIIIa, a zejména přirozeného inhibitoru tkáňového faktoru (zkratka TFPI), který potlačuje aktivitu komplexu tkáňového faktoru (TF) a faktoru VIIa, tj. již v počátku blokuje zbytečnou aktivaci zevního systému koagulace. Schéma zevního a vnitřního systému koagulace a zásah inhibitorů koagulace je uveden na obr. 10.10-1. Antitromboticky působí i trombomodulin, který je lokalizován na povrchu endotelu, kde inhibuje volný trombin. Vedle těchto "specifických" inhibitorů, aktivovaných koagulačních faktorů, regulují krevní srážení i jiné plazmatické inhibitory, jako je a2-makroglobulin, a1-antiproteináza aj.

V průběhu fyziologického těhotenství dochází sice v II. a III. trimestru ke snížení proteinu S, avšak může se zde projevit i nižší inhibiční účinek aktivovaného proteinu C (sekundární syndrom APC rezistence) způsobený vyšší aktivitou protrombinu v krevní plazmě těhotných žen. Na druhé straně jsou u těhotných žen fyziologicky zvýšeny hladiny jiných inhibitorů - a2-makroglobulinu a a1-antiproteinázy, takže obě výchylky se v konečném ovlivnění koagulace mohou eliminovat. Hodnoty AT III jsou v těhotenství stejné jako u netěhotných žen (5, 8-10, 14).

Žilním trombembolismem se ale v těhotenství může manifestovat i některá dědičně podmíněná trombofilie, vzniklá na podkladě chybění či mutace genu inhibitoru koagulace, například AT III, proteinu C a S aj. (13). V naší populaci se z dědičných trombofilií vyskytuje nejčastěji tzv. syndrom APC rezistence vyvolaný tím, že aktivovaný faktor Va je rezistentní na desaktivaci jeho přirozeným inhibitorem -  aktivovaným proteinem C. Způsobuje to mutace genu faktoru V se záměnou aminokyselin Arg za Gln v místě 506 řetězce, tzv. faktoru V Leiden. Další geneticky podmíněnou trombofilií (asi u 1 % naší populace) je výskyt variantního genu pro protrombin, se záměnou nukleotidu 20210 G-A. Trombofilii způsobují i mutace genu pro trombomodulin (dnes je známých 29 mutací) se záměnou Ala za Val v 455, nebo Pro za Leu v 483, Gly za Ala v 61, Asp za Tyr v 468 aj. Dědičná hyperhomocysteinémie vede k poškození jak žilního, tak i arteriálního endotelu. Trombofilie může být i příčinou potratovosti u postižené ženy (3). Přehled o prevalenci hereditárních trombofilií je uveden v tabulce 10.10-1.

Tab. 10.10-1. Prevalence trombofilií na 10 000 obyvatel

AT III def.

16,5

PC def.

14,5 – 40,0

PS def.

70,0

FV Leiden (APC)

240 – 700

hyperhomocysteinémie

500 – 1000

FII (20210 G-A)

230

Nedostatek AT III a jiných inhibitorů koagulace způsobí i jejich spotřeba při syndromu diseminované intravaskulární koagulace nebo při těžké preeklampsii s těhotenskou hepatopatií, tzv. HELLP syndromu, kde je navíc přítomna intravaskulární hemolýza a spotřební trombocytopenie.

V těhotenství je obecně dispozice k trombofilii fyziologicky zvýšena. Pod vlivem těhotenských hormonů, zejména estrogenu, dochází ke zvýšení hladiny fibrinogenu a dalších koagulačních faktorů, jako faktoru V, VII, VIII a von Willebrandova faktoru. Tento stav "fyziologické hyperkoagulace" je během těhotenství kompenzován různými protektivními mechanismy, jakým je i hemodiluce nebo zvýšení aktivity některých přirozených inhibitorů koagulace (zejména TFPI, a2-makroglobulinu a a1-antitrypsinu) (26), a proto sama o sobě k trombotizaci nevede. Toto equilibrium se však snadno dekompenzuje neinhibovaným uvolněním většího množství tkáňového faktoru (TF). K tomu nejčastěji dochází při rozpadu buněk po traumatu, nebo při rozpadu erytrocytů. K patologické trombotizaci vede také intrauterinní infekce, kdy zánětlivé cytokiny typu interleukinu 1 (interleukin 1b, tumor necrosis factor a a interferon g) aktivují endotel, který spolu s aktivovanými monocyty začne produkovat TF. K značnému uvolnění volného TF také dochází při embolizaci plodovou vodou nebo při tzv. syndromu mrtvého plodu (8).

Uvolněný tkáňový faktor aktivuje faktor VII a spustí zevní koagulační systém. Při "těhotenském nadbytku" koagulačních faktorů se v cévním řečišti rychle vytvoří značné množství trombinu, který po vyčerpání kapacity dostupných inhibitorů koagulace není inhibován, a dochází k intravaskulární koagulaci a k DIC syndromu.

Trombin však může být do cirkulace opět uvolněn i z již vytvořené krevní sraženiny. Je zde vázán na fibrin, a tak chráněn před inaktivací cirkulujícím antitrombinem III. V porodnictví k tomu dochází při předčasném odlučování lůžka, kdy je do oběhu uvolněno velké množství trombinu z retroplacentárního hematomu. Tento stav může opět vyústit v DIC syndrom (23).

V obou cévních systémech trombofilii podporuje také potlačení fibrinolýzy. V těhotenství vede zvýšená produkce těhotenských estrogenů a transformačního růstového faktoru b (transforming growth factor b - TGF-b) i k nárůstu syntézy inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1) a typu 2 (PAI-2), který se u dospělých vyskytuje jen v těhotenství.

Zvlášť rizikovou skupinou těhotných s vyšší hladinou fibrinogenu a PAI-1, a tím s vyšším sklonem k trombofilii, jsou těhotné ženy s gestačním diabetem (15) a s preeklampsií. Ve srovnání s "fyziologickou těhotenskou hyperfibrinogenémií" je u nich hladina fibrinogenu zvýšena o dalších 10-20 %.

K reaktivní aktivaci endotelu (24) dochází po různých stimulech, např. při zvýšení intravaskulárního tlaku, po ischémii, změně pH, při hyperglykémii, po poranění a po uvolnění tkáňového faktoru, trombinu, histaminu nebo vlivem účinku zánětlivých cytokinů, chemokinů a volných radikálů při zánětu. Pokud je míra zátěže úměrná a dočasná, dovede ji endotel svými obrannými mechanismy eliminovat. Z hlediska koagulace je to např. inhibice tkáňového faktoru jeho inhibitorem, inhibice trombinu trombomodulinem, inhibice agregace destiček uvolněním prostacyklinu ap. Tento stav je také možno nazvat jako jeho adaptace. Avšak pokud na endotel působí dlouhodobá zátěž cirkulujícími imunitními komplexy (s protilátkami proti endotelovým fosfolipidům či proti HLA, se zvýšenou koncentrací jiných zplodin metabolismu, kam patří i produkty pozdní glykace, oxidované formy lipidů a uremické toxiny), kterou endotel svými adaptivními mechanismy nestačí kompenzovat, dochází k jeho poškození až eventuálně k apoptóze.

Při zátěži dochází na povrchu aktivovaného endotelu k uvolnění různých cytokinů (interleukinů 1b a 6), TF a jeho inhibitoru TFPI, tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) a jeho inhibitoru PAI-1 a dále k expresi tzv. adhezivních molekul - selektinů a integrinů (4, 11, 21). Úlohou adhezivních molekul je zachytit cirkulující leukocyty z protékající krve a nasměrovat je do místa, kde probíhá zánětlivá reakce. Nejprve se objeví selektiny P, které endotel uvolní z Weibelových-Paladeho tělísek již za několik minut po své aktivaci, například po styku s trombinem. Pokud dále dochází ke stimulaci endotelu zánětlivými cytokiny typu interleukinu 1 (zejména s IL-1b nebo TNF-a), začnou endotelie za 4-6 hodin na svém povrchu exprimovat ještě selektin E a adhezivní molekulu imunoglobulinového typu ICAM-1, která na sebe váže plazmatický fibrinogen a umožnuje pak přichycení aktivovaných destiček. Leukocyty po svém kontaktu se selektiny nejprve rolují po cévní výstelce a teprve potom se na ni přichytí pomocí svých receptorů pro kolagen (VLA-1, 2), fibronektin (VLA-4 a VLA-5) nebo pro laminin (VLA-6). Pevného spojení je pak docíleno pomocí leukocytového integrinu LFA-1 (CD 18) a jeho vazby s adhezivní molekulou ICAM-1. Pokud jsou adherované leukocyty dále aktivovány chemokiny a jinými mediátory zánětu (nebo trombinem), začnou uvolňovat PAF a různé proteázy, jako je katepsin, leukocytová elastáza a heparanáza, kterými narušují ochrannou vrstvu proteoglykanů (zejména heparan sulfátu) na cévním povrchu. Dlouhá expozice s nadbytkem stresorů, mediátorů zánětu a proteáz pak vede k selhání antitrombotické funkce endotelu. Z endotelu se dále začnou uvolňovat i růstové faktory pro krvetvorbu, zejména bílých krvinek (GM-CSF, G-CSF), které vedou ke zvýšené produkci leukocytů, dále PDGF, TGF-b a FGF-b a interleukin 1 s interleukinem 6, které lokálně, ale i systémově vedou k progresi "zánětu" s produkcí proteinů akutní fáze v játrech a zvyšují sklon k trombogenezi a vazivové přestavbě. Koagulaci zde podporují po své aktivaci i přichycené monocyty, produkující tkáňový faktor.

Po uchycení prostupují leukocyty stěnu cévní a migrují do extravazálního prostoru, kde po své aktivaci proteolyticky štěpí extracelulární matrix. To vede k rozšíření zánětlivé reakce i na okolí trombu.

Kdyby však k uvedené zánětlivé reakci, spojené s neinhibovaným uvolněním zánětlivých cytokinů typu IL-1 a s aktivací endotelu, došlo v cévním systému těhotné dělohy nebo placenty, znamenalo by to po aktivaci hemostázy, komplementového, fibrinolytického a prostaglandinového systému (zvýšení kontrakcí) přerušení těhotenství a "rejekci" plodu (26). Proto je endotel těhotných žen před aktivací zánětlivými cytokiny chráněn. Je to mimo jiné způsobeno i postupným zvýšením hladiny těhotenských estrogenů, které v endotelu potlačují syntézu adhezivních molekul typu E-selektinu, P-selektinu a ICAM-1. Rozdíly mezi hladinami jejich solubilních forem na počátku těhotenství a v II. a III. trimestru ukazuje tabulka 10.10-2, kde uvádíme výsledky našich vyšetření hemostázy v těhotenství (18).

vstup do SOS porodnice
vstup do SOS porodnice
bakalářské studium

Doporučené postupy


Not found - Nenalezeno




CHYBA
     
ERROR
Poadovan dokument nebyl nalezen...
Requested document not found...
Pokud si myslte, e by dokument ml existovat,
napite prosm sprvci tchto strnek.
If you are certain this document should exist,
please contact admin of these pages.