První dítě, které se narodilo příjemkyni dárcovského orgánu, oslavilo 10. března 2006 své 48. narozeniny. Oficiálně je celosvětově ohlášeno do současné doby 14 000 žen, které porodily po transplantaci solidního orgánu, ale předpokládá se, že skutečný počet je ještě vyšší. Validních zpráv v odborném tisku je však stále nedostatek a informace a doporučení se předávají formou kazuistik a malých souborů. Jsou šířeny nejčastěji odbornými fóry a organizacemi, které se transplantologii věnují.Základní informace jsou důležité pro všechny obory.
Poznámky z patofyziologie Ženy s chronickým selháním funkce ledvin, ale i dalších orgánů – srdce, jater a plic trpí pravidelně dysfunkcí hypotalamu i gonád, které vedou i infertilitě. V prvních měsících po transplantaci ( dále Tx) se nejdříve a nejrychleji upravuje funkce jejich gonád, takže se do velké míry vrací schopnost otěhotnění a na gynekologovi a jeho zkušených konziliářích je volba antikoncepce. IUD nejsou vhodná - často při pokračující imunosupresi selžou a navíc zvyšují riziko infekce. Nejvhodnější doba pro graviditu je druhý rok po Tx, je-li funkce štěpu dostatečná a celkový stav stabilní; po Tx ledvin se požaduje hodnota kreatininu do 133 ?mol / l a proteinurie, nepřesahující 500 mg / 24 hodin. Všechna těhotenství po Tx jsou hodnocena jako vysoce riziková a vyžadují spolupráci týmu zkušených odborníků. Císařský řez se doporučuje jen z indikací, které nejsou formulovány pouze jako posttransplantační. V průběhu prenatální péče se monitorují hladiny imunosupresiv i za stabilního stavu nejčastěji po 14 dnech. Tx ledvin Hypertenze a výkonnost ledvin:
Velký podíl těhotných má hypertenzi a určitý stupeň dysfunkce ledvin. Inhibitory kalcineurinu mají ve svých nežádoucích účincích riziko hypertenze, vzniku diabetes mellitus, dysfunkce ledvin a menší porodní hmotnosti plodu/novorozence. Hypertenze je závislá rovněž na transplatovaném solidním orgánu a je zaznamenána ve 47 – 73 % u těhotných po Tx ledvin, zatímco po Tx jater, srdce nebo plic je nižší. U většiny žen po Tx ledvin lze očekávat předčasný porod. Preeklampsie je rovněž častější – až ve 33 % po Tx ledvin; je méně častá po Tx jater, srdce a plic. Vyšetření kyseliny močové, jejíž zvýšené hodnoty se využívá jako biomarkeru pro preeklampsii, v graviditě po Tx nemá vypovídací hodnotu, protože inhibitory kalcineurinu vedou samy o sobě ke zvýšení hodnot. Pro diferenciální diagnostiku je nutno volit zhodnocení dalších angiogenních a antiangiogenních bílkovin séra. Hypertenze, akutně vzniklá v těhotenství po Tx, vyžaduje agresivní farmakoterapii. Metyldopa se stále považuje za nejvhodnější lék první volby. Druhou volbou zůstává kombinovaná terapie ?- a ? blokátory, blokátory kalciových kanálů a thiazidovými diuretiky. Inhibitory ACE a blokátory angiotenzinových receptorů, tj. látky, které interferují se systémem renin-angiotenzin, jsou kontraindikovány zejména od druhého trimestru – mají nepříznivý vliv na plod. Tx dalších solidních orgánů Těhotné po Tx jiných solidních orgánů než ledvin mají mírně odlišné komplikace těhotenství: Po Tx jater nebo srdce hrozí předčasný porod méně a plody mají větší porodní hmotnost.
Naproti tomu epizoda rejekce je po těchto Tx během gravidity vyšší než po Tx ledvin. Nejvyšší je po Tx srdce a plic, u nichž se provádějí pravidelné biopsie k vyšetření stavu orgánu. Ztráta Tx ledviny je v těhotenství vyšší, ale je méně pravděpodobná při stabilizované předtěhotenské hodnotě kreatininu < 133 ?mol / l. V dlouhodobých studiích, ale s malými soubory, se prokázalo, že ženy, které po Tx porodily, byly indikovány k reTx ledviny do 10 let častěji než ženy bez gravidity následující po Tx. Byla zjištěna i zhoršená funke plic po jejich Tx v průběhu a po těhotenství, ale údaje jsou rovněž skrovné. Jsou ohlášena 3 úmrtí při progresi již anamnesticky akvirované virové hepatitidy B a C po Tx. Rejekce je ústředním problémem. V graviditě se mění krevní objem, srdeční výdej, je připojena fetoplacentární jednotka a hluboký kompartment amniální tekutiny. Běžná dávkovací schémata imunosuprese nemusí plnit účel a je dosud nedořešenou otázkou, zda předtěhotenské dávkování je dostatečné a zda mají být dodržovány předtěhotenské sérové hodnoty i za cenu zvýšeného dávkování. Doporučení: pravidelně a to častěji než před těhotenstvím se kontrolují hladiny a udržují se na hodnotách, které se považují pro imunosupresi za optimální. Nové stduie, zabývající se plodem, ukazují, že je chráněn potentními imunorgulačními procesy na hranici matka/plod a to i ve fyziologickém těhotenství, kdy matka i plod musí reagovat na cizorodý a rozličně vnímaný otcovský antigen. Dysfunkce štěpu se v graviditě stanoví obtížněji, protože běžné biomarkery jsou rovněž změněny a pro fetální období nejsou ještě konsenzuálně zpracovány. Akutní rejekční epizoda v průběhu gestace se nejčastěji terapeuticky zvládne metylprednizolonem jako lékem lrvní volby. Novější a jistě potentní imunosupresiva muromonab-CD3( Orthoclone OKT3), antitymocytární globulin (ATG,ATGAM), daclizumab (Zenapax), basiliximab ( Simulect) nejsou dosud dostatečně prozkoušena. Imunosupresiva a materno-fetální cirkulace Maternofetální cirkulace zahrnuje placentu, v. umbilicalis a v. cava inferior plodu. Játra plodu mají obrovskou schopnost záchytu již při první dávce přípravku. Vliv na plod je dán molekulovou hmotností, rozpustností, metabolismem látky enzymatickými systémy; tyto systémy jsou odlišné u matky ( v placentě) a u plodu a mění se nadále i vlivem ontogeneze.
Prednizon, dexametazon, kortizol snadno procházejí placentou, ale 90 % mateřské dávky je zmetabolizováno v placentě ještě dříve než přestoupí do oběhu plodu. Metylprednizolon přestupuje do fetální cirkulace v minimálním množství. Placenta účinně degraduje kortikosteroidy, i když po jejich podávání byl sporadicky zaznamenán pokles adrenální aktivity u plodu. Azathioprin sice přestupuje do fetálního oběhu, ale plod nemá ještě vytvořen enzym, který by jej konvertoval na účinný metabolit 6-merkaptopurin. Inhibitory kalcineurinu, tj. cyklosporin a takrolimus přestupují placentou; cyklosporin dosahuje hladiny i v placentě a v amniální tekutině a v tkáních plodu. Ve v. umbilicalis může hladina být dokonce vyšší než u matky. Poznatek je důležitý, protože cyklosporin je hlavním imunosupresivem po Tx a zachovává si třejmě své účinky i u plodu. Imunosupresiva a plod Imunsuprese po Tx v těhotenství pokračuje, jsou kontrolovány hladiny. Může působit teratogenně, organo- i fetotoxicky. Jemné následky, především funkční se mohou projevit až v průběhu růstu a vývoje dítěte, a to ne u všech dětí. I v kauze „thalidomid“ se ukázalo, že pouze 20 % dětí všech těhotných, které užívaly thalidomid v kritickém teratogenním oknu, bylo postiženo malformacemi. Vysvětlení zřejmě bude požadavkem na farmakogenetiku a farmakoproteomiku a metabonomiku. Jednotlivé farmakoterapeutické přípravky se celosvětově hodnotí ve vlivu na plod podle známé klasifikace FDA ( Food and Drug Administration – USA): · A: přípravek nenese žádné riziko, byl náležitě otestován i u těhotných; · B: riziko bylo zjištěno u zvířat, není však průkazné u lidí; · C: riziko u lidí neoze vyloučit · D: nežádoucí účinky v tomto směru a riziko u lidí bylo prokázáno · X: přípravky jsou absolutně kontraindikovány, pokud se nejdná o jedinou záchrannou volbu – „rescue therapy“ pro těhotnou, bezprostředně ohroženou na živgotě; v tomto případě může být podán po informaci, v předepsaných dávkách a jen po dobu, po kterou je podávání nezbytně nutné. Většina klasických imunosupresiv je ve skupině D, novější přípravky jsou zařazeny do skupiny C, jak vyplývá z přehledné tab.1. Vycházejí především z rozdáhlých zkoušek na obratlovcích, protože u žen po Tx si nelze dovolit kontrolní skupinu s ukončením imunosuprese - tyto popsané případy končily smrtí těhotné. Ale ani teratogenita není u všech živočišných druhů táž. Kortikosteroidy jsou obviňovány z teratogenity u myší a králíků, ale ne u krys. Krysy naopak mají pozitivní výsledky teratogenního účinku po azathioprinu, zejména po dávkách > 6 mg/ kg t.hm. Cyklosporin se nevyznačuje zřejmými kongenitálními malformacemi. Novorozenci ale v průběhu sledovaných let zestárli do dospělého věku a objevují se údaje o kataraktách, zpomaleném růstu po vyšších dávkách v těhotenství. Takrolimus měl obdobné výsledky u myší. Mykofenolát-mofetil prokazuje i v nízkém dávkování častější teratogenní vliv u zvířat. Prednizon při denních dávkách >20 mg asi působí sporadické kongenitální defekty, azathioprin je spojován s kongenitálními malformacemi typu fetální myelopatie a neonatální imunosuprese, což bylo prokázáno i u žen bez Tx, ale s reumatologickými autoimunitními chorobami. Celkově je prevalence po imunosupresivech u žen po Tx přibližně 4 – 5 %, porovnáno s 3 % prevalencí v běžné, tzv. fyziologické populaci těhotných. Specifické varování se vztahuje na mykofenolát-mofetil, kde jsou popisovány i vícečetné kongenitální defekty, takže se doporučeje jeho náhrada jiným přípravkem delší dobu před plánovaným otěhotněním. Imunologické abnormality u plodů a u novorozenců žen po Tx s imunosupresí Vliv na plod a novorozence po této stránce je velmi málo znám. Ze současných údajů lze citovat: Cyklosporin a takrolimus přeruší normální vývoj T-buněk a podporují přežití T-buněk, zaměřených proti vlastním normálním tkáním. Vliv časově souvisí asi s posledním trimestrem, který je pro vývoj imunitního sytému zásadní. Není vyloučeno, že jsou hypoplastické periferní lymatické orgány, po cyklosporinu schází zralé novorozenci T-buňky a reagují dysfunkčně. Počet B-buněk je pravděpodobně snížen oproti normálním novorozeneckým hodnotám. Nicméně výsledky svědčí i o tom, že v průběhu několika málo měsíců novorozenec vzdor úvodnímu nízkému počtu T- a B- lymfocytů dosáhne jejich normálních hodnot. Je změněna, snížena i exprese některých povrchových molekul T- a B- buněk. Výsledky studií se však dosud nejeví jednotně. Publikovány jsou i kazuistiky, které ukazují, že nelze vyloučit dispozici k autoimunitním chorobám u dětí žen po Tx s imunosupresí. Je citován příklad dívky, u níž se ve věku 8 let vyvinula ztuhlost kloubů, v 16 letech ulcerózní kolitida s polyvalentními protilátkami a rozvinul se u ní systémový lupus erythematosus, když otěhotněla. Výskyt se mapuje, je hlášen vznik diabetu I.typu a bronchiálního astmatu, ale údaje nevybočují ze statistických údajů běžné poúpulace. Následky zřejmé po dlouhodobé latenci u dětí žen po Tx s imunosupresí Výsledky různých studií nejsou ještě dostatečně hodnotitelné. Děti ve věku 5 let – tj. předškolní, které se ze 48 % narodily předčasně, neměly žádné strukturální, funkční a behaviorální či vývojové abnormality. Jiná studie hovoří o 4 % výskytu podobných odlišností vývoje dětí. Největší studie po cyklosporinu v těhotenství u 175 dětí se již 71 dětí úspěšně dožilo věku 5 – 12 let. Z nich u 17 dětí ( 24 %) byla zjištěna vývojová retardace. Nelze však určit, zda se na ní nepodílely i jiné než pouze imunosupresivní faktory, jako častější preeklampsie, které jsou predispozicí pro neurokognitivní problémy. Zdá se zatím, že častější než v běžné populaci je senzorineurální zhoršení až ztráta sluchu a problémové učení. Kojení Americká pediatrická asociace ( American Association of Pediatrics) podporuje kojeníu žen, které užívají prednizon, nedoporučuje je u žen s cyklosporinem a nedává žádná doporučení k azathioprinu a takrolimu. V mléku lze identifikovast malá množství prednizonu a azathioprinu. Hladiny cyklosporinu a takrolimu byly v mléku a séru stejné. O mykofenolátu-mofetilu nebo sirolimu ( dř. nazýván rapamycin) nejsou údaje. Celý problém není dořešen a doporučení jsou individualizována, na riziko je žena upozorněna. Zatím lze hovořit v transplantologii a po Tx o krátkodobých výsledcích, které se vztahují k plodu, novorozenci a novému individuu a jeho životu. Ze strany žen v této skupině, toužících po těhotenství, je považováno dítě za „dar života“ a optimální odborné doporučení patří až nadcházející době; přítomná doba je může informovat a to bez jednoznačné jistoty. Tab.1 FDA klasifikace imunosupresiv, užívaných v transplantologii z hlediska vlivu na těhotnou, plod a na novorozence / dítě Typ léčby Kategorie FDA Úvod Muronomab-CD-3 (Orthoclone OKT3) C Daclizumab (Zenapax) C Basiliximab (Simulect) B Antitymocytární globulin (Thymoglobulin) C Antitymoxytární globulin, antilymfocytární globulin ( ATGAM, ATG) C Udržovací Inhibitory kalcineurinu Cyklosporin(Neoral, Sandimmune, Gengraf) C Takrolimus (Prograft) C Antiproliferativní látky Mykofenolát mofetil (CellCept, Myfortic) C Azathioprin ( Imuran) D Sirolimus (dř.rapamycin-Rapamune) C Kortikosteroidy Prednizon B Léčba rejekce Metylprednizolon C Muromonab-CD3 ( Orthoclone OKT3) C Antitymocytární globulin (Thymoglobulin) C Antitymocytární globulin antilymfocytární globulin ( ATGAM, ATG) C McKay DB, Josephson MA: Pregnancy in recipients of solid organs – effects on mother and child. New Engl J Med 354, 2006; 12: 1281 – 1293 www.NEJM.ORG Klíčová slova: Transplantace - Tx; Těhotenství – komplikace; Kojení; Plod a novorozenec; Teratogenita a organotoxicita; Imunosuprese Key words: Transplantation; Pregnancy – complications; Breast feeding; Fetus and newborn; Teratogenic nad fetotoxic effects; Immunosuppression
Doc. MUDr. Jarmila Drábková, CSc.
